Hyperkalemická periodická paralýza (HYPP, HyperKPP) je forma paralýzy, genetické poruchy, která se vyskytuje u lidí i u koní, kde je také známá jako Impresivní syndrom. Je to dědičná autosomálně dominantní porucha, která postihuje sodíkové kanály ve svalových buňkách a schopnost regulovat hladinu draslíku v krvi. Nejčastěji je spojována s koňmi, ale vyskytuje se také u lidí, kde může být nazývána Gamstorpovou epizodickou adynamií. Je charakterizována svalovou hyperexcitabilitou nebo slabostí, která, zhoršená draslíkem nebo chladem, může vést k nekontrolovanému třesu následovanému paralýzou. Nástup u lidí se obvykle vyskytuje ve dvacátých letech.
Mutace, která způsobuje tuto poruchu, je dominantní na SCN4A s vazbou na sodíkový kanál vyjádřený ve svalech. Mutace způsobuje jednotlivé změny aminokyselin v částech kanálu, které jsou důležité pro inaktivaci. Za přítomnosti vysokých hladin draslíku, včetně těch, které jsou vyvolány dietou, se sodíkové kanály správně neaktivují.
Hyperkalemická periodická paralýza koní se vyskytuje u 1 z 50 čtvrtečních koní a lze ji vysledovat k jedinému předkovi, hřebci jménem Impressive.
Toto dědičné onemocnění je charakterizováno prudkými svalovými záškuby a výraznou svalovou slabostí nebo ochrnutím postižených koní. HYPP je dominantní genetická porucha; proto mají heterozygoti chovaní na genotypicky normální koně statistickou pravděpodobnost, že v 50% případů porodí klinicky postižené potomky.
Koně postižení HYPP mohou být léčeni s určitou možností zmírnění klinických příznaků, ale míra, do jaké lékařské ošetření pomáhá, se u jednotlivých koní liší. Léčba neexistuje. Koně s HYPP často během záchvatu ztrácejí svalovou kontrolu.
HYPP záchvaty se vyskytují náhodně a mohou zasáhnout koně stojícího klidně ve stáji stejně snadno jako při cvičení. Po HYPP záchvatu se kůň jeví normálně a nemá žádné bolesti, což pomáhá odlišit ho od koňské exertionální rhabdomyolýzy (ER), obecně známé jako „Azoturie“, „Pondělní ranní nevolnost“ nebo „svazování“. Koně, kteří se svazují, obvykle trpí záchvaty v souvislosti s cvičením a zotavení může trvat od 12 hodin až několik dní. Při záchvatu ER je poškozena také svalová tkáň a kůň bude mít bolesti během záchvatu a po něm. Krevní test odhalí zvýšené hodnoty určitých svalových enzymů po epizodě ER, a tak jsou obě onemocnění, i když jsou si povrchně podobná, v laboratoři od sebe snadno odlišena.
Na rozdíl od záchvatů jsou koně s HYPP během záchvatu plně při vědomí a při smyslech. Koně se mohou během záchvatu HYPP udusit v důsledku ochrnutí dýchacího systému. Koně, kteří během záchvatu zkolabují, jsou také zjevně v úzkých, protože se opakovaně snaží postavit na nohy. Pokud k tomu dojde během jízdy na koni nebo při jiné manipulaci s ním, může hrozit, že se lidský ošetřovatel nebo jezdec při pohybu koně zraní.
Dědičnost a prevalence
Nedávno začaly koňské organizace zavádět pravidla, která se snaží tuto rozšířenou chorobu eliminovat. Americká Asociace čtvrtečních koní (AQHA) nyní nařizuje testování na „impozantní“ mutaci a od roku 2007 již nebude registrovat homozygotní (H/H) hříbata, diskuze o heterozygotních (N/H) hříbatech se očekává. Appaloosa Horse Club (ApHC) od roku 2008 již nebude přijímat homozygotní hříbata. Předpokládá se, že oba primární registry palomino od roku 2007 vyloučí všechna hříbata nesoucí „impozantní“ mutaci. Hlavní organizací postiženou HYPP, která dosud nic nepodnikla, je American Paint Horse Association (APHA), i když se to týká i mnoha dalších menších organizací.
Někteří lidé s hyperkalemickou periodickou paralýzou mají zvýšené hladiny draslíku v krvi (hyperkalemie) během záchvatů. V jiných případech jsou záchvaty spojeny s normální hladinou draslíku v krvi (normakalemie). Požití draslíku může u postižených jedinců vyvolat záchvaty, i když hladina draslíku v krvi v reakci na ně nestoupne.
V roce 1994 výzkumníci na univerzitě v Pittsburghu, s grantem od různých koňských organizací[citace potřebná], izolovali genetickou mutaci zodpovědnou za tento problém a vyvinuli pro něj krevní test. Pomocí tohoto testu mohou být koně identifikováni jako:
U lidí je nejčastější základní genetickou příčinou jedna z několika možných bodových mutací v genu SCN4A. Tento gen kóduje napěťově řízený sodíkový kanál Nav1.4, který se nachází na neuromuskulárním spojení. Tento stav se dědí autosomálně dominantním způsobem, což znamená, že k vyvolání poruchy stačí jedna kopie změněného genu v každé buňce.
Akční potenciály z centrálního nervového systému způsobují v NMJ potenciály koncových plotének, které způsobují, že ionty sodíku vstupují přes Nav1.4 a depolarizují svalové buňky. Tato depolarizace spouští vstup vápníku ze sarkoplazmatického retikula, který způsobuje kontrakci (napínání) svalu. Aby se zabránilo neustálému stahování svalu, obsahuje kanál rychlou inaktivační bránu, která po otevření velmi rychle ucpává sodíkový pór. Tím se zabrání dalšímu vstupu sodíku. Časem draselné ionty opustí svalové buňky, repolarizují buňky a způsobují odčerpávání vápníku z kontraktilního aparátu za účelem uvolnění svalu.
Mutace měnící obvyklou strukturu a funkci tohoto sodíkového kanálu proto narušují regulaci svalové kontrakce, což vede k epizodám těžké svalové slabosti nebo ochrnutí. Mutace byly identifikovány v reziduích mezi transmembránovými doménami III a IV, které tvoří rychlou inaktivační bránu Nav1.4. Mutace byly rovněž nalezeny na cytoplazmatických smyčkách mezi šroubovicemi S4 a S5 domén II, III a IV, které jsou vazebnými místy inaktivační brány.
U pacientů s mutacemi SCN4A proto není kanál schopen inaktivovat, vodivost sodíku je udržována a sval zůstává trvale napjatý. Vzhledem k tomu, že motorická koncová deska je depolarizována, další signály ke kontrakci nemají žádný účinek (paralýza). Stav je hyperkalemický, protože vysoká koncentrace extracelulárních draselných iontů způsobí, že je ještě nepříznivější, aby draslík opustil buňku, aby ji repolarizoval na klidový potenciál, a to dále prodlužuje vodivost sodíku a udržuje sval stažený. Závažnost by se tedy snížila, pokud by se koncentrace extracelulárních (sérových) draselných iontů udržovaly na nízké úrovni.
V případě koně Impressive se svaly vždy smršťovaly, což se rovnalo neustálému posilování. Tedy rozvoji impozantní svaloviny.
Na rozdíl od hyperKPP se hypokalemická periodická paralýza (zaznamenaná u lidí) vztahuje ke ztrátovým funkčním mutacím v kanálech, které brání depolarizaci svalů, a proto jsou zhoršovány nízkými koncentracemi draselných iontů.
anat (h/n, u, t/d, a/p, l)/phys/devp/hist
noco (m, s, c)/cong (d)/tumr, sysi/epon, injr
CACNA1A (Familiární hemiplegická migréna 1, Epizodická ataxie 2, Spinocerebellární ataxie typ-6) · CACNA1C (Timothyho syndrom, Brugadův syndrom 3, Long QT syndrom 8) · CACNA1F (Oční albinismus 2, CSNB2A) · CACNA1S (Hypokalemická periodická paralýza 1, Thyrotoxická periodická paralýza 1) · CACNB2 (Brugadův syndrom 4)
RYR1 (maligní hypertermie, centrální onemocnění) · RYR2 (CPVT1, ARVD2)
SCN1A (familiární hemiplegická migréna 3, GEFS+ 2, febrilní záchvat 3A) · SCN1B (Brugadův syndrom 6, GEFS+ 1) · SCN4A (hypokalemická periodická paralýza 2, hyperkalemická periodická paralýza, Paramyotonia congenita, draslíkem zhoršená myotonie) · SCN4B (syndrom dlouhého QT 10) · SCN5A (Brugadův syndrom 1, syndrom dlouhého QT 3) · SCN9A (erythromelalgie, febrilní záchvat 3B, porucha paroxysmální extrémní bolesti, vrozená necitlivost na bolest)
SCNN1B/SCNN1G (Liddlův syndrom) · SCNN1A/SCNN1B/SCNN1G ( Pseudohypoaldosteronismus 1AR)
KCNA1 (Epizodická ataxie 1) · KCNA5 (Familiální fibrilace síní 7) · KCNC3 (Spinocerebellární ataxie typ-13) · KCNE1 (Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom, Long QT syndrom 5) · KCNE2 (Long QT syndrom 6) · KCNE3 (Brugadův syndrom 5) · KCNH2 (Short QT syndrom) · KCNQ1 (Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom, Romano-Wardův syndrom, Short QT syndrom, Long QT syndrom 1, Familiální fibrilace síní 3) · KCNQ2 (BFNS1}
KCNJ1 (Bartterův syndrom 2) · KCNJ2 (Andersen-Tawilův syndrom, syndrom dlouhého QT 7, syndrom krátkého QT) · KCNJ11 (TNDM3) · KCNJ18 (Thyrotoxická periodická paralýza 2)
CFTR (cystická fibróza, vrozená absence chámovodu) · CLCN1 (Thomsenova choroba, Myotonia congenita) · CLCN5 (Dentova choroba) · CLCN7 (Osteopetrosis A2, B4 · BEST1 (Vitelliformní makulární dystrofie) · CLCNKB (Bartterův syndrom 3)
TRPC6 (FSGS2) · TRPML1 (Mucolipidosis type IV)
GJA1 (Oculodentodigital dysplasia, Hallermannův-Streiffův syndrom, Hypoplastic left heart syndrome) · GJB1 (Charcot-Marie-Tooth disease X1) · GJB2 (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrom, Ichthyosis hystrix, Bart-Pumphreyův syndrom, Vohwinkelův syndrom) · GJB3/GJB4 (Erythrokeratodermia variabilis, Progresivní symetrická erythrokeratodermie) · GJB6 (Cloustonova hidrotická ektodermální dysplazie)
AQP2 (Nefrogenní diabetes insipidus 2)