Hypopituitarismus je snížená (hypo)sekrece jednoho nebo více z osmi hormonů, které normálně produkuje hypofýza na spodině mozku. Pokud je snížená sekrece většiny hormonů hypofýzy, používá se termín panhypopituitarismus (pan znamená „všechny“).
Příznaky hypopituitarismu se liší v závislosti na tom, které hormony jsou nedostatečně vylučovány, a na příčině abnormality. Diagnóza hypopituitarismu se stanoví na základě krevních testů, ale často je zapotřebí specifických skenů a dalších vyšetření, aby se zjistila základní příčina, například nádory hypofýzy, a ideální léčba. Většinu hormonů řízených sekrecí hypofýzy lze nahradit tabletami nebo injekcemi. Hypopituitarismus je vzácné onemocnění, ale může být výrazně poddiagnostikováno u osob s předchozím traumatickým poraněním mozku. První popis tohoto onemocnění provedl v roce 1914 německý lékař Dr. Morris Simmonds.
Hormony hypofýzy působí v těle různě, a příznaky hypopituitarismu proto závisí na tom, kterého hormonu je nedostatek. Příznaky mohou být nenápadné a často jsou zpočátku přisuzovány jiným příčinám. Ve většině případů je nedostatek tří nebo více hormonů. Nejčastějším problémem je nedostatečnost folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo luteinizačního hormonu (LH), což vede k abnormalitám pohlavních hormonů. Nedostatek růstového hormonu je častější u osob se základním nádorem než u osob s jinými příčinami.
Někdy se objevují další příznaky, které vyplývají ze základní příčiny; například pokud je hypopituitarismus způsoben nádorem produkujícím růstový hormon, mohou se objevit příznaky akromegalie (zvětšení rukou a nohou, hrubé rysy obličeje), a pokud nádor zasahuje do zrakového nervu nebo optického chiasmatu, mohou se objevit poruchy zorného pole. Nádory hypofýzy mohou doprovázet také bolesti hlavy, apoplexie hypofýzy (mozková mrtvice hypofýzy) a lymfocytární hypofyzitida (autoimunitní zánět hypofýzy).
Hlavní endokrinní žlázy v těle. Hormony hypofýzy řídí funkci nadledvin, štítné žlázy a pohlavních žláz (varlat a vaječníků).
Nedostatek luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), které se společně označují jako gonadotropiny, vede u mužů a žen k různým příznakům. U žen se vyskytuje oligo- nebo amenorea (řídká/slabá, resp. chybějící menstruace) a neplodnost. Muži ztrácejí ochlupení na obličeji, šourku a trupu a trpí také snížením svalové hmoty a anémií. U obou pohlaví může dojít ke snížení libida a ztrátě sexuálních funkcí a zvýšenému riziku osteoporózy (lámavosti kostí). Nedostatek LH/FSH u dětí je spojen s opožděnou pubertou.
Nedostatek růstového hormonu (GH) vede k úbytku svalové hmoty, centrální obezitě (nárůstu tělesného tuku v oblasti pasu) a ke zhoršení pozornosti a paměti. U dětí dochází k opoždění růstu a malému vzrůstu.
Nedostatek adrenokortikotropního hormonu (ACTH) vede k nedostatečné produkci glukokortikoidů, jako je kortizol, v nadledvinách. Pokud je problém chronický, projevuje se únavou, hubnutím, neprospíváním (u dětí), opožděnou pubertou (u dospívajících), hypoglykémií (nízkou hladinou cukru v krvi), anémií a hyponatremií (nízkou hladinou sodíku). Pokud je nástup náhlý, může dojít ke kolapsu, šoku a zvracení. Deficit ACTH je velmi podobný Addisonově chorobě, což je nedostatek kortizolu v důsledku přímého poškození nadledvinek; druhá forma však často vede k hyperpigmentaci kůže, která se u deficitu ACTH nevyskytuje.
Nedostatek hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) vede k hypotyreóze (nedostatečná produkce tyroxinu (T4) a trijodtyroninu (T3) ve štítné žláze). Typickými příznaky jsou únava, nesnášenlivost chladu, zácpa, přibývání na váze, vypadávání vlasů a zpomalené myšlení, stejně jako zpomalená srdeční frekvence a nízký krevní tlak. U dětí vede hypotyreóza k opožděnému růstu a v extrémních vrozených formách k syndromu zvanému kretenismus. Prolaktin hraje roli při kojení a neschopnost kojit může poukazovat na abnormálně nízkou hladinu prolaktinu.
Nedostatek antidiuretického hormonu (ADH) vede k syndromu diabetes insipidus (nesouvisí s cukrovkou): neschopnost koncentrovat moč, což vede k polyurii (produkci velkého množství čiré moči) s nízkým obsahem rozpuštěných látek, dehydrataci a – jako kompenzace – k extrémní žízni a neustálé potřebě pít (polydipsie), jakož i k hypernatrémii (vysoké hladině sodíku v krvi). Nedostatek ADH může být maskován, pokud je přítomen nedostatek ACTH, přičemž příznaky se objeví až po nahrazení kortizolu.
Nedostatek oxytocinu obecně způsobuje jen málo příznaků, protože je potřebný pouze v době porodu a kojení.
Diagnóza hypopituitarismu se stanoví na základě krevních testů. K potvrzení přítomnosti nedostatku hormonů se používají dva typy krevních testů: bazální hladiny, kdy se odebírají vzorky krve – obvykle ráno – bez jakékoli formy stimulace, a dynamické testy, kdy se krevní testy odebírají po injekci stimulační látky. Měření ACTH a růstového hormonu obvykle vyžaduje dynamické testy, zatímco ostatní hormony (LH/FSH, prolaktin, TSH) lze obvykle testovat pomocí bazálních hladin. Neexistuje žádný adekvátní přímý test na hladinu ADH, ale nedostatek ADH lze potvrdit nepřímo; hladina oxytocinu se rutinně neměří.
Obecně platí, že kombinace nízké hladiny hormonu hypofýzy a nízké hladiny hormonu z efektorové žlázy svědčí o hypopituitarismu. Příležitostně může být hormon hypofýzy normální, ale hormon z efektorové žlázy snížený; v tomto případě hypofýza nereaguje odpovídajícím způsobem a kombinace nálezů stále svědčí pro hypopituitarismus.
U TSH obvykle stačí měření bazálních hodnot a měření tyroxinu, aby se zajistilo, že hypofýza pouze nepotlačuje produkci TSH v reakci na hypertyreózu (nadměrnou činnost štítné žlázy). Stimulační test s hormonem uvolňujícím tyreotropin (TRH) není považován za užitečný. Prolaktin lze měřit bazální hladinou a je nutný pro interpretaci výsledků LH a FSH kromě potvrzení hypopituitarismu nebo diagnózy nádoru vylučujícího prolaktin.
Nedostatek růstového hormonu je téměř jistý, pokud jsou abnormální i všechny ostatní testy hypofýzy a hladina inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1) je snížená. V opačném případě jsou hladiny IGF-1 špatně prediktivní pro přítomnost deficitu GH; pak je nutné stimulační vyšetření pomocí inzulinového tolerančního testu. Ten se provádí podáním inzulinu, který sníží hladinu cukru v krvi na hodnotu nižší než 2,2 mmol/l. Jakmile k tomu dojde, změří se hladina růstového hormonu. Pokud jsou nízké i přes stimulační účinek nízkých hodnot krevního cukru, je potvrzen nedostatek růstového hormonu. Test není bez rizika, zejména u osob se sklonem k záchvatům nebo u těch, o nichž je známo, že mají srdeční onemocnění, a způsobuje nepříjemné příznaky hypoglykémie. Alternativní testy (např. stimulační test s hormonem uvolňujícím růstový hormon) jsou méně užitečné, ačkoli stimulační test s argininem může být použit pro diagnostiku, zejména v situacích, kdy se inzulinový toleranční test považuje za příliš nebezpečný. Pokud je podezření na nedostatek GH a všechny ostatní hormony hypofýzy jsou v normě, je třeba pro potvrzení provést dva různé stimulační testy.
Pokud je ranní hladina kortizolu vyšší než 500 nmol/l, je nedostatek ACTH nepravděpodobný, zatímco hladina nižší než 100 je indikativní. Hladiny mezi 100-500 vyžadují stimulační test. I ten se provádí pomocí inzulinového tolerančního testu. Hladina kortizolu nad 500 po dosažení nízké hladiny cukru v krvi vylučuje nedostatek ACTH, zatímco nižší hladiny diagnózu potvrzují. Podobný stimulační test pomocí kortikotropin uvolňujícího hormonu (CRH) není pro účely vyšetřování dostatečně citlivý. Pokud inzulinový toleranční test poskytne abnormální výsledek, lze k potvrzení diagnózy provést další test měřící odpověď nadledvinek na syntetický ACTH (stimulační test ACTH). Alternativou je stimulační test s metyraponem. Někteří navrhují, že stimulační test ACTH je dostačující jako vyšetření první volby a že test inzulinové torlerance je nutný pouze v případě, že test ACTH je nejednoznačný. Inzulínový toleranční test se u dětí nedoporučuje. Žádný z testů na nedostatek ACTH není dokonalý, a pokud počáteční výsledky nejsou průkazné, mohou být po určité době nutné další testy.
Příznaky diabetes insipidus by měly být podnětem k provedení formálního testu deprivace tekutin, aby bylo možné posoudit reakci organismu na dehydrataci, která obvykle způsobuje koncentraci moči a zvýšení osmolarity krve. Pokud se tyto parametry nezmění, podává se desmopresin (analog ADH). Pokud se pak moč koncentruje a osmolarita krve klesá, jde o nedostatek ADH v důsledku nedostatečné funkce hypofýzy („kraniální diabetes insipidus“). Naproti tomu nedojde k žádné změně, pokud ledviny nereagují na ADH v důsledku jiného problému („nefrogenní diabetes insipidus“).
Pokud některý z těchto testů prokáže nedostatek hormonů produkovaných hypofýzou, je vyšetření hypofýzy magnetickou rezonancí (MRI) prvním krokem ke zjištění příčiny. Magnetická rezonance může prokázat různé nádory a může pomoci při vymezení dalších příčin. Nádory menší než 1 cm se označují jako mikroadenomy a větší léze se nazývají makroadenomy. Pokud není k dispozici MRI, lze použít počítačovou tomografii s radiokontrastem. Doporučuje se formální vyšetření zorného pole pomocí perimetru, které by prokázalo útlak zrakového nervu nádorem.
Dalšími testy, které mohou pomoci při diagnostice hypopituitarismu, zejména pokud se na MRI nenajde žádný nádor, jsou feritin (zvýšený u hemochromatózy), hladina angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) (často zvýšená u sarkoidózy) a lidský choriový gonadotropin (často zvýšený u nádoru ze zárodečných buněk). Při podezření na genetickou příčinu lze provést genetické vyšetření.
Hypofýza se vyvíjí ve třetím týdnu embryogeneze z interakcí mezi diencefalonem a nosní dutinou. Mozkové buňky vylučují FGF-8, Wnt5a a BMP-4 a buňky nosní dutiny BMP-2. Tyto buněčné signály společně stimulují skupinu buněk z nosní dutiny k vytvoření Rathkeho vaku, který se stává nezávislým na nosní dutině a vyvíjí se v přední hypofýzu; tento proces zahrnuje potlačení produkce proteinu zvaného Sonic hedgehog buňkami Rathkeho vaku. Buňky se pak dále diferencují v různé buňky hypofýzy produkující hormony. K tomu jsou zapotřebí zvláštní transkripční faktory, které indukují expresi určitých genů. Bylo zjištěno, že některé z těchto transkripčních faktorů jsou nedostatečné u některých forem vzácné kombinované hypofyzární hormonální nedostatečnosti (CPHD) v dětství. Jedná se o HESX1, PROP1, POU1F1, LHX3, LHX4, TBX19, SOX2 a SOX3. Každý transkripční faktor působí v určitých skupinách buněk. Proto jsou různé genetické mutace spojeny s nedostatkem specifických hormonů. Například mutace POU1F1 (známé také jako Pit-1) způsobují specifické nedostatky růstového hormonu, prolaktinu a TSH. Kromě hypofýzy jsou některé transkripční faktory potřebné i pro vývoj dalších orgánů; některé z těchto mutací jsou proto také spojeny se specifickými vrozenými vadami.
Většina hormonů v přední hypofýze je součástí osy, která je regulována hypotalamem. Hypotalamus vylučuje do cév zásobujících přední hypofýzu řadu uvolňujících hormonů, často podle cirkadiánního rytmu; většina z nich je stimulační (hormon uvolňující tyreotropin, hormon uvolňující kortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin a hormon uvolňující růstový hormon), kromě dopaminu, který tlumí produkci prolaktinu. V reakci na míru uvolňujícího hormonu produkuje přední hypofýza své hormony (TSH, ACTH, LH, FSH, GH), které stimulují efektorové hormonální žlázy v těle, ačkoli prolaktin působí přímo na prsní žlázu. Jakmile efektorové žlázy produkují dostatečné množství hormonů (tyroxin, kortizol, estradiol nebo testosteron a IGF-1), hypotalamus i buňky hypofýzy vycítí jejich množství a sníží sekreci stimulačních hormonů. Hormony zadní hypofýzy jsou produkovány v hypotalamu a jsou přenášeny nervovými zakončeními do zadního laloku; jejich zpětnovazební systém se tedy nachází v hypotalamu, ale poškození nervových zakončení by přesto vedlo k nedostatku uvolňování hormonů.
Pokud není poškození hypofýzy způsobeno nádorem, který nadměrně produkuje určitý hormon, vede k výše popsaným příznakům nedostatek hormonů hypofýzy a nadbytek určitého hormonu by ukazoval na přítomnost nádoru. Výjimkou z tohoto pravidla je prolaktin: pokud nádor stlačuje stopku hypofýzy, znamená snížené prokrvení, že laktotropní buňky, které produkují prolaktin, nedostávají dopamin, a proto produkují nadbytek prolaktinu. Proto se mírné zvýšení prolaktinu přičítá kompresi stopky. Velmi vysoké hladiny prolaktinu však spíše ukazují na prolaktinom (nádor vylučující prolaktin).
CT mozku zobrazující kraniofaryngeom (bílá struktura uprostřed snímku). Tento nádor může způsobit hypopituitarismus a vyžaduje chirurgické odstranění.
Léčba hypopituitarismu je trojího druhu: odstranění příčiny, léčba nedostatku hormonů a řešení dalších důsledků, které z nedostatku hormonů vyplývají.
Nádory hypofýzy vyžadují léčbu, pokud způsobují specifické příznaky, jako jsou bolesti hlavy, poruchy zorného pole nebo nadměrná sekrece hormonů. Transsfenoidální operace (odstranění nádoru operací přes nos a sfenoidální dutiny) může kromě řešení příznaků souvisejících s nádorem také zlepšit funkci hypofýzy, i když někdy je žláza v důsledku operace dále poškozena. Při odstranění nádoru kraniotomií (otevřením lebky) je uzdravení méně pravděpodobné – někdy je to však jediný vhodný způsob přístupu k nádoru. Po operaci trvá nějakou dobu, než se hladina hormonů výrazně změní. Opakované vyšetření hladiny hormonů hypofýzy se proto provádí o 2 až 3 měsíce později.
Prolaktinomy mohou reagovat na léčbu agonisty dopaminu – léky, které napodobují účinek dopaminu na buňky laktrotropu, obvykle bromokriptin nebo kabergolin. Tento přístup může zlepšit sekreci hormonů hypofýzy ve více než polovině případů a odstranit potřebu doplňkové léčby.
Ostatní specifické příčiny se léčí normálně. Například hemochromatóza se léčí venesekcí, pravidelným odstraňováním stanoveného množství krve. Tím se nakonec sníží hladina železa v těle a zlepší se funkce orgánů, v nichž se železo nahromadilo.
Většinu hypofyzárních hormonů lze nahradit nepřímo podáváním produktů účinkujících žláz: hydrokortizon (kortizol) při nedostatečnosti nadledvin, levotyroxin při hypotyreóze, testosteron při mužské hypogonadismu a estradiol při ženském hypogonadismu (obvykle s progestagenem k potlačení nežádoucích účinků na dělohu). Růstový hormon je k dispozici v syntetické formě, ale musí být podáván parenterálně (injekčně). Antidiuretický hormon lze nahradit tabletami desmopresinu (DDAVP) nebo nosním sprejem. Obecně platí, že k obnovení pohody a úpravě vyšinutých výsledků se používá nejnižší dávka náhradního léku, protože nadměrné dávky by způsobily vedlejší účinky nebo komplikace. Osoby vyžadující hydrokortizon jsou obvykle poučeny o nutnosti zvýšit dávku při fyzicky zátěžových událostech, jako je úraz, hospitalizace a zubní práce, protože v těchto případech může být běžná doplňková dávka nedostatečná, což pacienta vystavuje riziku adrenální krize.
U osob se známým hypopituitarismem je obecně nutné dlouhodobé sledování specialisty v oboru endokrinologie. Kromě zajištění správné léčby a správných dávek je to také příležitost k řešení nových příznaků a k řešení komplikací léčby.
Obtížné situace vznikají při nedostatku osy hypotalamus-hypofýza-gonády u lidí (mužů i žen), kteří trpí neplodností; neplodnost při hypopituitarismu lze léčit subkutánními infuzemi FSH, lidského choriového gonadotropinu – který napodobuje účinek LH – a příležitostně GnRH.
Některé hormonální deficity spojené s hypopituitarismem mohou vést k sekundárním onemocněním. Například nedostatek růstového hormonu je spojen s obezitou, zvýšeným cholesterolem a metabolickým syndromem a nedostatek estradiolu může vést k osteoporóze. I když účinná léčba základních hormonálních nedostatků může tato rizika zlepšit, často je nutné je léčit přímo.
Několik studií prokázalo, že hypopituitarismus je spojen se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění a u některých také se zvýšeným rizikem úmrtí, a to přibližně o 50 % až 150 % oproti běžné populaci. Bylo obtížné stanovit, který hormonální deficit je za toto riziko zodpovědný, protože téměř všichni studovaní pacienti měli nedostatek růstového hormonu. Studie také neodpovídají na otázku, zda je hypopituitarismus sám o sobě příčinou zvýšené úmrtnosti, nebo zda je třeba část rizika přičíst léčbě, z nichž některé (např. suplementace pohlavními hormony) mají na kardiovaskulární riziko uznávaný nepříznivý vliv.
Dosud nejrozsáhlejší studie sledovala více než tisíc lidí po dobu osmi let a prokázala 87% zvýšení rizika úmrtí ve srovnání s běžnou populací. Prediktory vyššího rizika byly: ženské pohlaví, absence léčby nedostatku pohlavních hormonů, mladší věk v době diagnózy a diagnóza kraniofaryngu. Kromě kardiovaskulárních onemocnění prokázala tato studie také zvýšené riziko úmrtí na plicní onemocnění.
Kvalita života může být výrazně snížena, a to i u osob, které jsou optimálně léčeny. Mnozí uvádějí jak fyzické, tak psychické problémy. Je pravděpodobné, že běžně používaná substituční terapie stále zcela nenapodobuje přirozené hladiny hormonů v těle. Náklady na zdravotní péči zůstávají přibližně dvojnásobné oproti běžné populaci.
Existuje jediná studie, která měřila prevalenci (celkový počet případů v populaci) a incidenci (roční počet nových případů) hypopituitarismu. Tato studie byla provedena v severním Španělsku a použila nemocniční záznamy v dobře definované populaci. Studie ukázala, že hypopituitarismus byl diagnostikován u 45,5 osob ze 100 000 obyvatel, přičemž ročně se vyskytlo 4,2 nových případů. Příčinou 61 % byly nádory hypofýzy, 9 % jiné typy lézí a 19 % jiné příčiny; u 11 % nebylo možné určit žádnou příčinu.
Nedávné studie ukázaly, že u osob s předchozím traumatickým poraněním mozku, spontánním subarachnoidálním krvácením (druh cévní mozkové příhody) nebo radioterapií hlavy je riziko hypopituitarismu vyšší. Po traumatickém poranění mozku má až čtvrtina z nich trvalý nedostatek hormonů hypofýzy. Mnoho z těchto osob může mít nenápadné nebo nespecifické příznaky, které nesouvisejí s problémy s hypofýzou, ale přičítají se jejich předchozímu stavu. Je tedy možné, že mnoho případů hypopituitarismu zůstává nediagnostikováno a že roční incidence by se zvýšila na 31 případů na 100 000 osob ročně, pokud by byly osoby z těchto rizikových skupin testovány.
Hypofýzu znali již staří lidé, například Galén, a o její úloze v organismu byly navrženy různé teorie, ale hlavní poznatky o skutečné funkci žlázy se objevily až koncem 19. století, kdy byla popsána akromegalie způsobená nádory hypofýzy. První známou zprávu o hypopituitarismu podal německý lékař a patolog Dr. Morris Simmonds. Stav popsal při pitvě 46leté ženy, která před jedenácti lety prodělala těžkou porodní horečku a následně trpěla amenoreou, slabostí, příznaky rychlého stárnutí a anémií. Hypofýza byla velmi malá a bylo v ní málo zbytků přední i zadní hypofýzy. Přívlastek Simmondsův syndrom se pro získaný hypopituitarismus používá zřídka, zejména pokud převažuje kachexie (celkový špatný zdravotní stav a podvýživa). Většina klasických příčin hypopituitarismu byla popsána ve 20. století; na počátku 21. století bylo rozpoznáno, jak častý může být hypopituitarismus u obětí předchozích úrazů hlavy.
Až do 50. let 20. století byla diagnóza onemocnění hypofýzy založena na klinickém obrazu a vyšetření zorného pole, někdy s pomocí pneumoencefalografie a rentgenové tomografie. Nicméně v této době došlo k rozvoji oboru chirurgie hypofýzy. Zásadní průlom v diagnostice přinesl objev radioimunoanalýzy Rosalyn Yalowové a Solomona Bersona na konci 50. let 20. století. Ta umožnila přímé měření hormonů hypofýzy, které bylo v důsledku jejich nízké koncentrace v krvi dříve obtížné měřit. V 60. letech 20. století byly vyvinuty stimulační testy a v roce 1973 byl zaveden trojitý bolusový test, který kombinoval stimulační test s inzulinem, GnRH a TRH. Zobrazování hypofýzy, a tedy identifikace nádorů a jiných strukturálních příčin, se radikálně zlepšilo se zavedením počítačové tomografie koncem 70. let a magnetické rezonance v 80. letech.
hypotyreóza štítné žlázy (nedostatek jódu, kretenismus, vrozená hypotyreóza, struma) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulární struma) – tyreoiditida (De Quervainova tyreoiditida, Hashimotova tyreoiditida).
pankreas Diabetes mellitus (typ 1, typ 2, koma, angiopatie, neuropatie, retinopatie) – Zollinger-Ellisonův syndrom
příštítná tělíska Hypoparatyreóza – Hyperparatyreóza Hyperfunkce hypofýzy (akromegalie, hyperprolaktinémie, ) – Hypopituitarismus Kallmannův syndrom, nedostatek růstového hormonu) – Hypotalamo-hypofyzární dysfunkce
Cushingův syndrom) – vrozená hyperplazie nadledvin (v důsledku nedostatku 21-hydroxylázy) – Bartterův syndrom) – nedostatečnost nadledvin (Addisonova choroba)
gonády – Deficit 5-alfa-reduktázy – Hypogonadismus – Opožděná puberta – Předčasná puberta
jiné – – Psychogenní trpasličí vzrůst – Syndrom necitlivosti na androgeny –