Inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) jsou silnou třídou antidepresiv předepisovaných k léčbě deprese. Jsou zvláště účinné při léčbě atypické deprese a prokázaly také účinnost při pomoci kuřákům přestat kouřit.
Vzhledem k potenciálně smrtelným dietním a lékovým interakcím by měla být provedena 24hodinová analýza moči, testy hladin 5-HIAA, aby se zjistily hladiny serotoninu. Pokud analýza ukáže nižší než průměrné hladiny serotoninu, měl by být přidán doplněk tryptofanu (nalezený v banánech) (v případě nedostatku). Po šesti až osmi týdnech by měla být provedena druhá 24hodinová analýza moči, aby se zjistilo, zda se hladiny serotoninu zvýšily. Opět, kvůli potenciálně smrtelným dietním a lékovým interakcím byly MAOI vyhrazeny jako poslední obranná linie, užívané pouze tehdy, když byly neúspěšně zkoušeny jiné třídy antidepresiv (například selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a tricyklická antidepresiva). Nedávno byla vyvinuta náplast léku selegilinu, nazvaná Emsam. Byla schválena pro použití FDA 28. února 2006. Při transdermální aplikaci lék nevstupuje do gastrointestinálního systému jako při perorálním užití, čímž se snižuje nebezpečí dietních interakcí spojených s pilulkami MAOI.
V minulosti byly předepisovány osobám rezistentním k tricyklické antidepresivní terapii, ale novější IMAO se nyní někdy používají jako terapie první linie. Používají se také k léčbě agorafobie a sociální úzkosti. V současnosti dostupnost selegilinu a moklobemidu poskytuje bezpečnější alternativu, i když ne vždy tak účinnou jako staré typy.
Inhibitory MAO mohou být také použity při léčbě Parkinsonovy nemoci (ovlivněním dopaminergních neuronů), stejně jako alternativa pro profylaxi migrény.
IMAO působí tak, že inhibuje aktivitu monoaminooxidázy, čímž zabraňuje odbourávání monoaminových neurotransmiterů, a tím zvyšuje množství dostupných zásob. Existují dvě izoformy monoaminooxidázy, MAO-A a MAO-B. MAO-A přednostně deaminuje serotonin, melatonin, adrenalin a noradrenalin. MAO-B přednostně deaminuje fenyletylamin a stopové aminy. Dopamin je stejně deaminován oběma typy. Mnoho preparátů používá formy fluoridu, které pomáhají dostat se přes hematoencefalickou bariéru a je podezříváno, že se podílejí na účincích epifýzy.
Rané IMAO nevratně inhibovaly monoaminooxidázu. Když reagují s monoaminooxidázou, trvale ji deaktivují a enzym nemůže fungovat, dokud není nahrazen organismem, což může trvat asi dva týdny. Několik novějších IMAO, zejména moklobemid, je reverzibilních, což znamená, že jsou schopny se od enzymu odpojit a usnadnit tak obvyklý anabolismus substrátu. Úroveň inhibice tímto způsobem se řídí příslušnými koncentracemi substrátu a IMAO.
Kromě reverzibility se IMAO liší také svou selektivitou MAO receptoru. Starší IMAO inhibují MAO-A i MAO-B stejnou měrou, ale novější IMAO byly vyvinuty tak, že se zaměřují na jeden a na druhý. Dávka 300 mg moklobemidu (Manerix, Aurorix) způsobuje 80% inhibici MAO-A a 20-30% inhibici MAO-B.
Inhibice MAO-A zvyšuje primárně serotonin, epinefrin a norepinefrin, a tak má vyšší riziko serotoninového syndromu a/nebo hypertenzní krize. To vede k dietním omezením. Inhibice MAO-B zvyšuje pouze dopamin, čímž se významně snižuje riziko serotoninového syndromu a možné hypertenzní krize. Dva takové léky, selegilin a rasagilin, byly schváleny FDA tak, že nevyžadují dietní omezení, s výjimkou léčby vysokými dávkami.
Při perorálním požití inhibitory MAO inhibují katabolismus dietních aminů. Dostatečná střevní inhibice MAO-A může vést k hypertenzní krizi, kdy jsou konzumovány potraviny obsahující tyramin (tzv. „sýrový syndrom“), nebo k hyperserotonemii, pokud jsou konzumovány potraviny obsahující tryptofan. Množství potřebné k vyvolání reakce vykazuje velké individuální odchylky a závisí na stupni inhibice, který zase závisí na dávkování a selektivitě.
Přesný mechanismus, kterým tyramin způsobuje hypertenzní reakci, není dobře znám, ale předpokládá se, že tyramin vytěsňuje norepinefrin ze zásobních váčků. To může spustit kaskádu, ve které nadměrné množství norepinefrinu může vést k hypertenzní krizi. Jiná teorie naznačuje, že proliferace a hromadění katecholaminů způsobuje hypertenzní krize.
Tyrosin je prekurzorem katecholaminů, nikoli tyraminu. Tyramin je produkt rozpadu tyrosinu. Ve střevě a během fermentace se tyrosin, aminokyselina, dekarboxyluje na tyramin. Za normálních okolností je tyramin deaminován v játrech na neaktivní metabolit, ale když je jaterní MAO (primárně MAO-A) inhibován, je blokována clearance tyraminu při „prvním průchodu“ a hladiny tyraminu v oběhu mohou stoupat. Zvýšený tyramin soupeří s tyrosinem o transport přes hematoencefalickou bariéru (prostřednictvím transportu aromatických aminokyselin), kde se pak může dostat do adrenergních nervových zakončení. Jakmile se tyramin dostane do cytoplazmatického prostoru, bude transportován vezikulárním monoaminovým transportérem (VMAT) do synaptických vezikul, čímž vytlačí norepinefrin. Hromadný transfer norepinefrinu z jeho vezikulárního skladovacího prostoru do extracelulárního prostoru hromadným působením může uspíšit hypertenzní krizi. Hypertenzní krize může někdy vést k cévní mozkové příhodě nebo srdeční arytmii, pokud není léčena. Toto riziko se obecně u přípravků RIMAs nevyskytuje. Oba druhy střevní inhibice MAO mohou způsobit hyperpyrexii, nauzeu a psychózu, pokud jsou konzumovány potraviny s vysokým obsahem levodopy.
Chronické užívání IMAO může zajistit některé antidepresivní účinky, o nichž se předpokládá, že jsou zprostředkovány metabolismem tyraminu na oktopamin, což je reakce katalyzovaná fenyl-N-methyl transferázou, která za normálních okolností přeměňuje dopamin na norepinefrin. Oktopamin pak může působit jako „falešný vysílač“ v tom smyslu, že je skladován a uvolňován jako endogenní vysílač norepinefrin. Je však špatným agonistou postsynaptických adrenoreceptorů a zároveň si zachovává agonistickou aktivitu u presynaptických autoreceptorů. Tento účinek snižuje adrenergní přenos snížením aktivace postsynaptických receptorů a presynaptickým autoinhibičním účinkem. Konečně, oktopamin může sloužit jako agonista u nového „stopového aminového“ receptoru vyjádřeného v nízkých hladinách v celém mozku.
Zaslouží si samostatnou zmínku, že některé masové výtažky a kvasnicové výtažky (Bovril, Marmite, Vegemite) obsahují extrémně vysoké hladiny tyraminu a neměly by se s těmito léky používat.
Když byly poprvé zavedeny IMAO, tato rizika nebyla známa a během následujících čtyř desetiletí zemřelo na hypertenzní krizi méně než 100 lidí. Pravděpodobně v důsledku náhlého nástupu a prudkého výskytu reakce si IMAO získaly pověst tak nebezpečných látek, že byly v Americe na nějakou dobu zcela staženy z trhu. Nyní je známo, že při použití podle pokynů pod dohledem kvalifikovaného psychiatra zůstává tato třída léků bezpečnou alternativou pro středně- až dlouhodobé užívání.
Nejvýznamnějším rizikem spojeným s užíváním IMAO je možnost interakcí s volně prodejnými a volně prodejnými léky, nedovolenými léky a některými doplňky stravy (např. třezalkou tečkovanou). Je nezbytné, aby lékař na tyto kombinace dohlížel, aby se předešlo nežádoucím účinkům. Z tohoto důvodu mnoho uživatelů nosí MAOI kartu, která zdravotnickému personálu na pohotovosti umožňuje vědět, jakým lékům se vyhnout. (např. dávka adrenalinu by měla být snížena o 75% a doba trvání prodloužena)
IMAO by neměly být kombinovány s jinými psychoaktivními látkami (antidepresiva, zakázané drogy, léky proti bolesti, stimulanty apod.), s výjimkou odborné péče. Některé kombinace mohou způsobit letální reakce, běžnými příklady jsou SSRI, tricyklika, meperidin, tramadol a dextromethorfan. Látky s působením na epinefrin, norepinefrin nebo dopamin musí být podávány v mnohem nižších dávkách kvůli potenciaci a prodlouženému účinku. Čistě opiátně působící analgetika, jako je morfin a buprenorfin, mohou být bezpečně používána s IMAO, ale mohou vyžadovat úpravu dávkování.