Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu

Inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI) jsou třídou antidepresiv používaných k léčbě deprese a dalších poruch nálady. Někdy se také používají k léčbě úzkostných poruch, obsedantně-kompulzivní poruchy (OCD), poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), chronické neuropatické bolesti, syndromu fibromyalgie (FMS) a k úlevě od příznaků menopauzy.

SNRI působí a zvyšují hladiny dvou neurotransmiterů v mozku, o nichž je známo, že hrají důležitou roli v náladě: serotoninu a norepinefrinu. Ty mohou být v kontrastu s široce používanými selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), které působí pouze na serotonin.

SNRI jsou schváleny pro léčbu těchto stavů:

SNRI se podávají perorálně, obvykle ve formě gelových tobolek. Samotné léky jsou obvykle jemný krystalický prášek, který při trávení proniká do těla.

Dávkování kolísalo v závislosti na použitém SNRI vzhledem k různým účinkům daného léku a také k více silám pro každý lék.

Má se za to, že onemocnění, na které jsou SNRI většinou indikovány, tzv. velká depresivní porucha, je způsobeno především sníženými hladinami serotoninu a norepinefrinu v synaptické štěrbině, což způsobuje nevyzpytatelnou signalizaci. Vzhledem k monoaminové hypotéze deprese, která tvrdí, že snížené koncentrace monoaminových neurotransmiterů vedou k příznakům deprese, byly stanoveny následující vztahy: „Norepinefrin může souviset s bdělostí a energií, stejně jako s úzkostí, pozorností a zájmem o život; [nedostatek] serotoninu k úzkosti, obsesím a nutkáním; a dopamin k pozornosti, motivaci, potěšení a odměně, stejně jako zájem o život.“ SNRI působí tak, že inhibují zpětné vychytávání neurotransmiterů serotoninu a norepinefrinu. To má za následek zvýšení extracelulárních koncentrací serotoninu a norepinefrinu, a tím i zvýšení neurotransmise. Většina SNRI včetně venlafaxinu, desvenlafaxinu a duloxetinu je několikanásobně selektivnější pro serotonin oproti norepinefrinu, zatímco milnacipran je třikrát selektivnější pro norepinefrin než serotonin. Má se za to, že zvýšení hladin norepinefrinu je nezbytné k tomu, aby antidepresivum bylo účinné proti neuropatické bolesti, což je vlastnost sdílená se staršími tricyklickými antidepresivy (TCA), ale ne se SSRI.

Nedávné studie ukázaly, že deprese může být spojena se zvýšenou zánětlivou odpovědí, proto byly učiněny pokusy najít další mechanismus SNRI. Studie ukázaly, že SNRI stejně jako SSRI mají kromě svého účinku na hladinu serotoninu a norepinefrinu i významný protizánětlivý účinek na mikroglie. Jako takový je možné, že existuje další mechanismus těchto léků, který působí v kombinaci s dříve pochopeným mechanismem. Důsledky těchto zjištění naznačují použití SNRI jako potenciálních protizánětlivých látek po poranění mozku nebo po jakémkoli jiném onemocnění, kde je problémem otok mozku. Je však třeba poznamenat, že bez ohledu na mechanismus byla účinnost těchto léků při léčbě onemocnění, pro která byly indikovány, prokázána, a to jak klinicky, tak v praxi.

Většina SNRI funguje vedle primárních metabolitů a sekundárních metabolitů s cílem inhibovat zpětné vychytávání serotoninu, norepinepherinu a stopového množství dopaminu. Například venlafaxin působí spolu se svým primárním metabolitem O-desmethylvenlafaxinem na silnou inhibici zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu v mozku. Nedávné důkazy naznačují, že dopamin a norepinepherin se chovají kotransportačně, a to v důsledku inaktivace dopaminu zpětným vychytáváním norepinefrinu v prefrontální kůře mozkové, která do značné míry postrádá dopaminové transportéry. SNRI proto mohou zvýšit neurotransmisi dopaminu v této části mozku. Navíc, protože SNRI jsou extrémně selektivní, nemají měřitelné účinky na nezamýšlené systémy, například na inhibici monoaminooxidázy. Studie dále prokázaly, že SNRI stejně jako SSRI mají významný protizánětlivý účinek na mikroglia.

Obvyklý poločas SNRI je 5 hodin, maximální účinnosti dosahují pacienti ~4 hodiny po požití.

Vzhledem k účinkům zvýšených hladin norepinefrinu, a tedy i vyšší noradrenergní aktivity, by měla být preexistující hypertenze před léčbou SNRI kontrolována a krevní tlak pravidelně monitorován po celou dobu léčby. Duloxetin je také spojován s případy selhání jater a neměl by být předepisován pacientům s chronickým požíváním alkoholu nebo s onemocněním jater. Pacienti, kteří trpí onemocněním koronárních tepen, by se měli užívání SNRI vyvarovat. Dále by vzhledem k působení některých SNRI na obezitu neměly být SNRI předepisovány pacientům s významnými poruchami příjmu potravy, jako je anorexia nervosa nebo bulimie. Duloxetin a milnacipran jsou také kontraindikovány u pacientů s nekontrolovaným glaukomem úzkého úhlu, protože bylo prokázáno, že zvyšují výskyt mydriázy.

SNRI by měla být užívána s opatrností při užívání třezalky tečkované, protože tato kombinace může vést k potenciálně fatálnímu serotoninovému syndromu. Významné riziko existuje také při kombinaci SNRI s dextromethorfanem, tramadolem, cyklobenzaprinem, meperidinem/pethidinem a propoxyfenem. Nikdy by neměla být užívána v průběhu 14 dnů po podání jiného antidepresiva, zejména s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), protože kombinace SNRI s IMAO může způsobit hypertermii, rigiditu, myoklonus, autonomní nestabilitu s kolísajícími životními funkcemi a změny duševního stavu, které zahrnují extrémní agitovanost progredující do deliria a kómatu.

Vzhledem k tomu, že SNRI i SSRI působí podobně na zvýšení hladiny serotoninu, mají následně mnoho stejných vedlejších účinků, i když v různé míře. Mezi nejčastější patří ztráta chuti k jídlu, váha a spánek. Může se také objevit ospalost, závratě, únava, bolest hlavy, nárůst sebevražedných myšlenek, zvracení, nauzea/zvracení, sexuální dysfunkce a zadržování moči. Existují dva běžné sexuální vedlejší účinky: snížený zájem o sex (libido) a potíže s dosažením vyvrcholení (anorgasmie), které jsou obvykle poněkud mírnější u SNRI ve srovnání s SSRI. Zvýšení hladiny norepinefrinu může někdy způsobit úzkost, mírně zvýšený puls a zvýšený krevní tlak. Lidé s rizikem hypertenze a srdečních onemocnění by měli mít monitorovaný krevní tlak.

Vzhledem k extrémním změnám v NOR?adrenergní aktivitě produkované inhibicí zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu jsou pacientům, kteří právě zahajují režim SNRI, obvykle podávány nižší dávky, než je jejich očekávaná konečná dávka, aby se tělo mohlo aklimatizovat na účinky léku. Vzhledem k tomu, že pacient pokračuje v nízkých dávkách bez jakýchkoli vedlejších účinků, dávka se postupně zvyšuje, dokud pacient nezaznamená zlepšení příznaků bez škodlivých vedlejších účinků.

Stejně jako u SSRI vede náhlé vysazení SNRI obvykle k abstinenčnímu syndromu neboli „syndromu z vysazení“, který může zahrnovat stavy úzkosti a další příznaky. Proto se doporučuje, aby uživatelé, kteří usilují o vysazení SNRI, pomalu snižovali dávku pod dohledem odborníka. Syndrom z vysazení byl hlášen jako výrazně horší u venlafaxinu ve srovnání s jinými SNRI. Vzhledem k tomu, že je tramadol příbuzný venlafaxinu, platí stejné podmínky. To je pravděpodobně způsobeno relativně krátkým poločasem venlafaxinu, a tudíž rychlou clearance po vysazení.

Předávkování SNRI může být způsobeno buď kombinací léčiv, nebo nadměrným množstvím samotného léku. Tato předávkování jsou extrémně nebezpečná a potenciálně smrtelná.

Příznaky předávkování SNRI, ať už se jedná o smíšenou lékovou interakci nebo o lék samotný, se liší intenzitou a výskytem podle množství užitého léku a citlivosti jedinců na léčbu SNRI. Možné příznaky jsou následující:

Předávkování se obvykle léčí symptomaticky, zejména v případě serotoninového syndromu, který vyžaduje léčbu cyproheptadinem a kontrolu teploty na základě progrese serotoninové toxicity. Pacienti jsou často sledováni z hlediska životních funkcí a průchodnosti dýchacích cest, aby bylo zajištěno, že dostávají adekvátní množství kyslíku. Další možností je použití aktivního uhlí v gastrointestinálním traktu za účelem adsorbování přebytečného neurotransmiteru. Při léčbě předávkovaných pacientů je důležité zvážit lékové interakce, protože mohou vzniknout samostatné příznaky.

Pokud má člověk v mozku abnormální hladinu určitých neurotransmiterů, může to mít za následek výkyvy nálady nebo poruchu nálady. Serotonin je neurotransmiter v mozku, který se podílí na spánku, náladách a emocionálních stavech. Mírná nerovnováha serotoninu může mít za následek depresi. Norepinefrin je neurotransmiter, který se podílí na učení, paměti a fyzickém vzrušení. Stejně jako serotonin, nerovnováha norepinefrinu může mít za následek také depresi.

Agonisté: 5-FNE • 6-FNE • Amidephrin • Anisodamin • Anisodin • Cirazolin • Dipivefrin • Dopamin • Efedrin • Epinephrin (Adrenalin) • Etilefrin • Ethylnorepinefrin • Indanidin • Levonordefrin • Metaraminol • Methoxamin • Methyldopa • Midodrin • Naphazolin • Norepinefrin (Noradrenalin) • Oktopamin • Oxymetazolin • Fenylefrin • Fenylpanolamin • Pseudoefedrin • Synefrin • TetrahydrozolineAntagonisté: Abanoquil • Adimolol • Ajmalicin • Alfuzosin • Amosulalol • Arotinolol • Atiprosin • Benoxathian • Buflomedil • Bunazosin • Karvedilol • CI-926 • Korynanthin • Dapiprazol • DL-017 • Domesticin • Doxazosin • Eugenodilol • Fenspirid • GYKI-12,743• GYKI-16,084 • Indoramin • Ketanserin • L-765,314 • Labetalol • Mefendioxan • Metazosin • Monatepil • Moxisylyt (Thymoxamin) • Naftopidil • Nantenin • Neldazosin • Nicergolin • Niganserin • Fenoxybenzamin • Fenoxybenzamin • Piperoxan • Prazosin • Quinazosin • Ritanserin • RS-97,078 • SGB-1,534 • Silodosin • SL-89.0591 • Spiperon • Talipexol • Tamsulosin • Terazosin • Tiodazosin • Tipentosin • Tolazolin • Trimazosin • Upidosin • Urapidil • Zolertin* Všimněte si, že mnohé TCA, TeCA, antipsychotika, ergoliny a některé piperaziny jako buspiron, trazodon, nefazodon, etoperidon a mepiprazol antagonizují také α1-adrenergní receptory, což přispívá k jejich vedlejším účinkům, jako je ortostatická hypotenze.

Agonisté: (R)-3-Nitrobifenylin • 4-NEMD • 6-FNE • Amitraz • Apraclonidin • Brimonidin • Cannabivarin • Klonidin • Detomidin • Dexmedetomidin • Dihydroergotamin • Dipivefrin • Dopamin • Efedrin • Ergotamin • Epinefrin (Adrenalin) • Esprochin • Etilefrin • Ethylnorepinefrin • Guanabenz • Guanfacin • Guanoxabenz • Levonordefrin • Lofexidin • Medetomidin • Methyldopa • Mivazerol • Naphazolin • Norepinefrin (Noradrenalin) • Fenylpropanolamin • Piperoxan • Pseudoefedrin • Rilmenidin • Romifidin • Talipexol • Tetrahydrozolin • Tizanidin • Tolonidin • Urapidil • Xylazin • XylometazolineAntagonisté: 1-PP • Adimolozapin • Aptazapin • Atipamezol • BRL-44408 • Buflomedil • Cirazolin • Efaroxan • Esmirtazapin • Fenmetozol • Fluparoxan • GYKI-12,743 • GYKI-16,084 • Idazoxan • Mianserin • Mirtazapin • MK-912 • NAN-190 • Olanzapin • Fenoxybenzamin • Piribedil • Rauwolscin • Rotigotin • SB-269,970 • Setiptilin • Spiroxatrin • Sunepitron • Tolazolin • Johimbin* Všimněte si, že mnoho atypických antipsychotik a azapironů jako buspiron a gepiron (prostřednictvím metabolitu 1-PP) antagonizuje také α2-adrenergní receptory.

Agonisté: 2-FNE • 5-FNE • Amibegron • Arbutamin • Arformoterol • Arotinolol • BAAM • Bambuterol • Befunolol • Bitolterol • Broxaterol • Bufenin • Karbuterol • Cimaterol • Klenbuterol • Denopamin • Deterenol • Dipivefrin • Dobutamin • Dopamin • Dopexamine • Efedrin • Epinefrin (Adrenalin) • Etafedrin • Etilefrin • Ethylnorepinefrin • Fenoterol • Formoterol • Hexoprenalin • Higenamin • Indakaterol • Isoetarin • Isoprenalin (Isoproterenol) • Isoxsuprin • Labetalol • Levonordefrin • Levosalbutamol • Mabuterol • Methoxyfenamin • Methyldopa • N-Isopropyloctopamin • Norepinefrin (Noradrenalin) • Orciprenalin • Oxyfedrin • Feenylpropanolamin • Pirbuterol • Prerbterol • Ractopamin• Procaterol • Pseudoefedrin • Reproterol • Rimiterol • Ritodrin • Salbutamol (Albuterol) • Salmeterol • Solabegron • Terbutalin • Tretoquinol • Xamoterol • Zinterol • Zinterolol • Acebutolol • Adaprolol • Adimolol • Afurolol • Alprenoxim • Amosulalol • Ankarolol • Arnolol • Arotinolol • Atenolol • Befunolol • Betaxolol • Bevantolol • Bisoprolol • Bopindolol • Bormetolol • Bornaprolol • Brefonalol • Bucindolol • Bufetolol • Buftiralol • Bufuralol • Bunitrolol • Bunolol • Bupranolol • Burokrol • Butaxamin • Butidrin • Butofilol • Kapsinolol • Karpindolol • Karvedilol • Celiprolol • Cetamolol • Cikloprolol • Cloranolol • Cyanopindolol • Dalbraminol • Dexpropranolol • Diacetolol • Dichloroisoprenalin • Dihydroalprenolol • Dilevalol • Diprafenon • Drachinolol • Dropranolol • Ecastolol • Epanolol • Ericolol • Ersentilid • Esatenolol • Esmolol • Esprolol • Eugenodilol • Exaprolol • Falintolol • Flestolol • Flusoxolol • Hydroxycarteolol • Hydroxytertatolol • ICI-118,551 • Idropranolol • Indenolol • Indopanolol • Iodocyanopindolol • Isoxaprolol • Isamoltan • Labetalol • Landiolol • Levocikloprolol • Levomoprolol • Medroxalol • Mepindolol • Metalol • Metipranolol • Metoprolol • Moprolol • Nadolol • Nadoxolol • Nafetolol • Nebivolol • Neraminol • Nifenalol • Nipradilol • Oberadilol • Oxprenolol • Pafenolol • Pamatolol • Pargolol • Parodilol • Penbutolol • Penirolol • PhQA-33 • Pindolol • Pirepolol • Practolol • Primidolol • Pronethalol • Propranolol • Ridazolol • Ronactolol • Sochinolol • Spirendolol • SR 59230A • Sulfinalol • TA-2005 • Talinolol • Tazolol • Teoprolol • Tertatolol • Terthianolol • Tienoxolol • Tilisolol • Timolol • Tiprenolol • Tolamolol • Toliprolol • Tribendilol • Trigevolol • Xibenolol • Xipranolol

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu: Amedalin • Atomoxetin (Tomoxetin) • Ciklazindol • Daledalin • Esreboxetin • Lortalamin • Mazindol • Nisoxetin • Reboxetin • Talopram • Talsupram • Tandamin • Viloxazin; Inhibitory zpětného vychytávání norepinefrin-dopamin: Amineptin • Bupropion (Amfebutamon) • Fencamin • Fencamfamin • Lefetamin • Levofacetoperan • LR-5182 • Manifaxin • Methylfenidát • Nomifensin • O-2172 • Radafaxin; Inhibitory zpětného vychytávání serotonin-norepinefrinu: Bicifadin • Desvenlafaxin • Duloxetin • Eklanamin • Levomilnacipran • Milnacipran • Sibutramin • Venlafaxin; Inhibitory zpětného vychytávání serotonin-norepinefrin-dopamin: Braslofenofensin • DOV-102,677 • DOV-21,947 • DOV-216,303• JNJ-7925476 • JZ-IV-10 • Methylnaftalidát • Nafthynarn • NS-2359 • PRC200-SS • SEP-225,289 • SEP-227,162• Tesofensin; Tricyklická antidepresiva: Amitriptylin • Butriptylin • Cianopramin • Klomipramin • Desipramin • Dosulepin • Doxepin • Imipramin • Lofepramin • melitracen • Nortriptylin • Trimipramin; Tetracyklická antidepresiva: Amoxapin • Maprotilin • Mianserin • Oxaprotilin • Setiptilin; Ostatní: Kokain • CP-39,332 • EXP-561 • Fezolamin • Ginkgo biloba • Nefazodon • Nefopam • Pridefrin • Tapentadol • Tramadol • Ziprasidon

Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin

3-odotyrosin • Aquayamycin • Bulbokapnin • Metirosin • Oudenon

Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa

Bupicomid • Disulfiram • Dopastin • Kyselina fuserová • Nepikastat • Kyselina fenolinová • Tropolon

CGS-19281A • SKF-64139 • SKF-7698

Nesmyslné: Benmoxin • Karoxazon • Echinopsidin • Furazolidon • Hydralazin • Indantadol • Iproclozid • Iproniazid • Isokarboxazid • Isoniazid • Linezolid • Mebanazin • Metfendrazin • Nialamid • Oktamoxin • Paraxazon • Phenelzin • Pheniprazin • Fenoxypropazin • Pivalylbenzhydrazin • Prokarbazin • Safrazin • Tranylcypromin; MAO-A selektivní: Amiflamin • Bazinaprin • Befloxaton • Befol • Brofaromin • Cimoxaton • Clorgilin • Esupron • Harmala alkaloidy (Harmin, Harmalin, Tetrahydroharmin, Harman, Norharman, atd.) • Methylen Blue • Metralindol • Minaprin • Moclobemid • Pirlindol • Serkloremine • Tetrindol • Toloxaton • Tyrima; MAO-B selektivní: D-Deprenyl • Selegilin (L-Deprenyl) • Ladostigil • Lazabemid • Milacemid • Mofegilin • Pargylin • Rasagilin* Všimněte si, že inhibitory MAO-B také ovlivňují hladiny norepinefrinu/epinefrinu, protože inhibují odbourávání jejich prekurzoru dopaminu.

L-fenylalanin → L-tyrosin → L-DOPA (Levodopa) → dopamin • L-DOPS (Droxidopa)

Železo (Fe2+) • S-Adenosyl-L-Methionin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal Fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)

Posilovače aktivity: BPAP • PPAP; Blokátory uvolňování: Bethanidin • Bretylium • Guanadrel • Guanazodin • Guanklofin • Guanethidin • Guanoxan; Toxiny: Oxidopamin (6-hydroxydopamin)

Agonisté: Gastroprokinetické látky: Cinitaprid • Cisaprid • Dazoprid • Metoklopramid • Mosaprid • Prukaloprid • Renzapride • Tegaserod • Velusetrag • Zacopride; Ostatní: 5-MT • BIMU8 • CJ-033,466 • PRX-03140 • RS-67333 • RS-67506 • SL65.0155 • Antagonisté: GR-113,808 • GR-125,487 • L-Lysin • Piboserod • RS-39604 • RS-67532 • SB-203,186

Ibogain • Reserpin • Tetrabenazin

Benserazid • Karbidopa • Genistein • Methyldopa

Železo (Fe2+) • Hořčík (Mg2+) • Tetrahydrobiopterin • Vitamin B3 (Niacin, Nikotinamid → NADPH) • Vitamin B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal → Pyridoxal fosfát) • Vitamin B9 (Kyselina listová → Kyselina tetrahydolová) • Vitamin C (Kyselina askorbová) • Zinek (Zn2+)

Posilovače aktivity: BPAP • PPAP; Posilovače rekuperace: Tianeptinum

Buprenorfin, butorfanol, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, ketobamidon, levorfanol, metadon, morfin, nikomorfin, opium, oxykodon, oxymorfon, pethidin, tramadol, pentadol

Aminofenazon, metamizol, fenazon

Konopí, tetrahydrokanabinol, AM404

Paracetamol (acetaminofen), fenacetin

Zikonotid, Ibuprofen, Ketoprofen, Mefenamic Acid, Naproxen, Diklofenak, Flurbiprofen, Diflunisal, Indomethacin, Ketorolac, Meloxicam, Piroxicam