MECP2 (methyl CpG binding protein 2 (Rettův syndrom)) je gen, který poskytuje návod na výrobu jeho proteinového produktu MECP2, označovaného také jako MeCP2. MECP2 se zdá být nezbytný pro normální funkci nervových buněk. Zdá se, že protein je zvláště důležitý pro zralé nervové buňky, kde je přítomen ve vysokých hladinách. Protein MeCP2 se pravděpodobně podílí na vypnutí („potlačení“ nebo „umlčení“) několika dalších genů. To zabraňuje genům vytvářet proteiny, když jsou potřeba. Nedávné práce ukázaly, že MeCP2 může aktivovat i jiné geny.
Protein MeCP2 se váže na formy DNA, které byly metylovány. Protein MeCP2 pak interaguje s jinými proteiny a vytváří komplex, který vypne gen. Metylace je chemická změna, která se provádí na „cytosinu“ (C), když se vyskytuje v určité sekvenci DNA, „CpG“. Mnoho genů má CpG ostrovy, které se často vyskytují v blízkosti začátku genu. MECP2 se ve většině případů na tyto ostrovy neváže, protože nejsou metylovány. Exprese několika genů může být regulována prostřednictvím metylace jejich CpG ostrova a MECP2 může hrát roli v jejich podmnožině. Výzkumníci zatím nezjistili, na které geny se zaměřuje protein MeCP2, ale takové geny jsou pravděpodobně důležité pro normální funkci centrálního nervového systému. Nicméně první rozsáhlé mapování vazebných míst MECP2 v neuronech zjistilo, že pouze 6% vazebných míst je na CpG ostrovech a že 63% promotorů vázaných na MECP2 je aktivně exprimováno a pouze 6% je vysoce metylováno, což naznačuje, že hlavní funkcí MECP2 je něco jiného než umlčování metylovaných promotorů.
MeCP2 po navázání kondenzuje strukturu chromatinu, vytvoří komplex s histondeacetylázami (HDAC) nebo přímo blokuje transkripční faktory. Novější studie prokázaly, že MeCP2 může fungovat také jako transkripční aktivátor, a to prostřednictvím náboru transkripčního faktoru CREB1. To byl neočekávaný nález, který naznačuje, že MeCP2 je klíčový transkripční regulátor s duálními funkcemi na genovou expresi. Ve skutečnosti je většina genů, které jsou regulovány MeCP2, spíše aktivována než potlačena . Další studie ukázaly, že MeCP2 může být v některých případech schopen navázat se přímo na nemetalizovanou DNA. MeCP2 je zapojen do regulace vtištěných genů a lokusů, které zahrnují UBE3A a DLX5.
Metylace DNA je hlavní modifikací eukaryotických genomů a hraje zásadní roli ve vývoji savců. Lidské proteiny MECP2, MBD1, MBD2, MBD3 a MBD4 tvoří rodinu jaderných proteinů příbuzných přítomnosti vazebné domény pro methyl-CpG (MBD) v každém z nich. Každý z těchto proteinů, s výjimkou MBD3, je schopen vázat se specificky na metylovanou DNA. MECP2, MBD1 a MBD2 mohou také potlačovat transkripci z metylovaných genových promotorů. Na rozdíl od ostatních členů rodiny MBD je MECP2 vázán na X a podléhá inaktivaci X. MECP2 je dispenzibilní v kmenových buňkách. Mutace genu MECP2 jsou příčinou některých případů Rettova syndromu, progresivní neurologické vývojové poruchy a jedné z nejčastějších příčin mentální retardace u žen.
Gen MECP2 se nachází na dlouhém (q) rameni chromozomu X v pásmu 28 („Xq28“), od páru bází 152,808,110 až po pár bází 152,878,611.
MeCP2 je součástí rodiny doménových proteinů vázajících methyl-CpG (MBD), ale má své vlastní jedinečné odlišnosti, které mu pomáhají odlišit se od skupiny. Má dvě funkční domény:
MBD doména tvoří klín a připojuje se k metylovaným CpG místům na řetězcích DNA. TRD region pak reaguje se SIN3A na rekrutaci histondeacetyláz (HDAC) . Existují také neobvyklé, opakující se sekvence nalezené na karboxylovém vyústění. Tato oblast je blízce příbuzná čeledi vidlicovitých, na úrovni aminokyselin .
Protein MeCP2 se nachází ve všech buňkách v těle, včetně mozku, a v závislosti na kontextu působí jako transkripční represor a aktivátor. V mozku se nachází ve vysokých koncentracích v neuronech a je spojen s dozráváním centrálního nervového systému (CNS) a s tvorbou synaptických kontaktů.
Rettův syndrom je způsoben mutacemi v genu MECP2. U lidí s Rettovým syndromem bylo identifikováno několik typů mutací. Tyto mutace zahrnují změny v jednotlivých párech bází (stavební materiál DNA), vložení nebo delece DNA v genu a změny, které ovlivňují způsob, jakým je gen zpracován na protein. Mutace v genu mění strukturu proteinu MeCP2 nebo vedou ke snížení množství proteinu. Výsledkem je, že protein není schopen se vázat na DNA nebo zapnout či vypnout jiné geny. Geny, které jsou normálně potlačeny MeCP2, zůstávají aktivní a nadále vytvářejí velké množství konkrétních proteinů, když nejsou potřeba. Jiné geny, které jsou normálně aktivovány MeCP2, zůstávají neaktivní, a tudíž nejsou schopny vytvářet proteinové produkty. Tato vada pravděpodobně narušuje normální fungování nervových buněk, což vede k projevům a příznakům Rettova syndromu.
Toto onemocnění se vyskytuje hlavně u dívek s prevalencí kolem 1 z 10 000. Pacienti se rodí normálně, ale asi po šesti měsících až roce a půl se schopnosti řeči a motoriky začnou snižovat. Následují záchvaty, retardace růstu, autistické chování a kognitivní a motorické poruchy. Jedná se o dominantní onemocnění vázané na X, u kterého se zjišťuje, že převážně postihuje otcovský chromozom X. Vzhledem k prevalenci u žen je spojováno s mužskou letalitou, ale ve vzácných případech mohou být Rettovým syndromem postiženi i někteří muži.
Mutace v genu MECP2 byly zjištěny také u lidí s několika dalšími poruchami postihujícími centrální nervový systém. Mutace v genu MECP2 jsou například spojovány s některými případy středně závažné až závažné mentální retardace spojené s X. Mutace v genu byly zjištěny také u mužů s těžkou mozkovou dysfunkcí (neonatální encefalopatie), kteří se dožívají pouze raného dětství. Navíc několik lidí s rysy Rettova syndromu i Angelmanova syndromu (stav charakterizovaný mentální retardací, problémy s pohybem a nevhodným smíchem a podrážděností) má mutace v genu MECP2. V některých případech autismu (vývojová porucha, která ovlivňuje komunikaci a sociální interakci) byly hlášeny mutace v genu MECP2 nebo změny v aktivitě genu.
Novější studie uváděly genetické polymorfismy v genech MeCP2 u pacientů se systémovým lupus erythematosus (SLE). SLE je systémové autoimunitní onemocnění, které může postihnout více orgánů. Polymorfismy MeCP2 byly dosud hlášeny u pacientů s lupusem odvozeným z Evropy a asijských pacientů.