Na napětí závislé vápníkové kanály se tvoří jako komplex několika různých podjednotek: α1, α2δ, β1-4 a γ. Podjednotka α1 tvoří iontově vodivý pór, zatímco přidružené podjednotky mají několik funkcí včetně modulace gatingu.
Existuje několik různých druhů vápníkových kanálů řízených vysokým napětím (HVGCCs). Jsou strukturně homologní mezi různými typy; všechny jsou podobné, ale nejsou strukturně identické. V laboratoři je lze rozeznat studiem jejich fyziologických rolí a/nebo inhibice specifickými toxiny. Vápníkové kanály řízené vysokým napětím zahrnují neurální kanál typu N blokovaný ω-conotoxinGVIA, kanál typu R (R znamená Resistant k ostatním blokátorům a toxinům, kromě SNX-482) zapojený do špatně definovaných procesů v mozku, úzce související kanál typu P/Q blokovaný ω-agatoxiny a dihydropyridin citlivé kanály typu L zodpovědné za excitační a kontrakční spojení kosterního, hladkého a srdečního svalstva a za sekreci hormonů v endokrinních buňkách.
Pór α1 podjednotky (~190 kDa v molekulové hmotnosti) je primární podjednotkou nezbytnou pro fungování kanálů v HVGCC a skládá se z charakteristických čtyř homologních I-IV domén, z nichž každá obsahuje šest transmembránových α-helicí. Podjednotka α1 tvoří Ca2+ selektivní pór, který obsahuje přístroje pro snímání napětí a místa pro vazbu léčiv/toxinů. Celkem deset α1 podjednotek, které byly identifikovány u lidí:
Koexprese α2δ zvyšuje úroveň exprese α1 podjednotky a způsobuje zvýšení proudové amplitudy, rychlejší aktivaci a inaktivační kinetiku a hyperpolarizační posun napěťové závislosti inaktivace. Některé z těchto účinků jsou pozorovány při absenci beta podjednotky, zatímco v jiných případech je vyžadována koexprese beta.
Podjednotky α2δ-1 a α2δ-2 jsou vazebným místem nejméně dvou antikonvulziv, gabapentinu (Neurontin) a pregabalinu (Lyrica), které nacházejí využití i v léčbě chronické neuropatické bolesti.
Intracelulární β podjednotka (55 kDa) je intracelulární MAGUK-like protein (Membrane-Associated Guanylate Kinase) obsahující guanylátkinázovou (GK) doménu a SH3 (src homology 3) doménu. Doména guanylátkinázy β podjednotky se váže na α1 podjednotku I-II cytoplazmatickou smyčku a reguluje HVGCC aktivitu. Existují čtyři známé izoformy β podjednotky:
Předpokládá se, že cytosolová β podjednotka má hlavní roli při stabilizaci konečné konformace α1 podjednotky a dodává ji do buněčné membrány díky své schopnosti maskovat endoplazmatický retenční signál retikula v α1 podjednotce. Endoplasmická retenční brzda je obsažena v I-II smyčce v α1 podjednotce, která se maskuje, když se β podjednotka naváže. Proto β podjednotka funguje zpočátku k regulaci proudové hustoty kontrolou množství α1 podjednotky vyjádřené v buněčné membráně.
Kromě této vedlejší role má β podjednotka ještě další důležité funkce, kterými jsou regulace aktivační a inaktivační kinetiky a hyperpolarizace závislosti napětí pro aktivaci pórů α1 podjednotky, takže větší proud prochází menšími depolarizacemi. β podjednotka má vliv na kinetiku srdečního α1C v oocytech Xenopus laevis koexprimovaných s β podjednotkami. β podjednotka působí jako důležitý modulátor elektrofyziologických vlastností kanálů.
Až donedávna se mělo za to, že za regulační účinky β podjednotky je výhradně zodpovědná interakce mezi vysoce konzervovanou oblastí s 18 aminokyselinami na intracelulárním linkeru α1 podjednotky mezi doménami I a II (Alpha Interaction Domain, AID) a oblastí na GK doméně β podjednotky (Alpha Interaction Domain Binding Pocket). Nedávno bylo zjištěno, že SH3 doména β podjednotky také poskytuje dodatečné regulační účinky na funkci kanálu, což otevírá možnost, že β podjednotka má vícenásobné regulační interakce s póry α1 podjednotky. Navíc sekvence AID zřejmě neobsahuje retenční signál endoplazmatického retikula, který se může nacházet v jiných oblastech I-II α1 podjednotky linkeru.
Je známo, že γ1 podjednotka je spojena s komplexy VGCC kosterního svalstva, ale důkazy jsou neprůkazné, pokud jde o jiné podtypy kalciových kanálů. γ1 podjednotka glykoprotein (33 kDa) se skládá ze čtyř transmembránových spanning helices. γ1 podjednotka neovlivňuje obchod a většinou není nutná pro regulaci komplexu kanálů. Nicméně γ2, γ3, γ4 a γ8 jsou také spojeny s AMPA glutamátovými receptory.
Existuje 8 genů pro gama podjednotky:
Když je buňka hladké svaloviny depolarizována, způsobí otevření napěťově řízených vápníkových kanálů nebo vápníkových kanálů typu L. Depolarizace může být vyvolána natažením buňky, vazbou agonisty na receptor spřažený s G proteinem (GPCR) nebo stimulací autonomního nervového systému. Otevření vápníkového kanálu typu L způsobí příliv extracelulárního Ca2+, který pak váže kalmodulin. Aktivovaná molekula kalmodulinu aktivuje myosinovou kinázu světelného řetězce (MLCK), která fosforyluje myosin v silných vláknech. Fosforylovaný myosin je schopen vytvářet křížové můstky s aktinovými tenkými vlákny a vlákno hladké svaloviny (tj. buňky) se stahuje mechanismem klouzavého vlákna. (Viz odkaz pro ilustraci signalizační kaskády zahrnující vápníkové kanály typu L v hladké svalovině).
Vápníkové kanály typu L jsou také obohaceny v t-tubulech příčně pruhovaných svalových buněk, tj. kosterních a srdečních myofiberů. Když jsou tyto buňky depolarizovány, vápníkové kanály typu L se otevřou jako v hladkém svalstvu. V kosterním svalstvu samotné otevření kanálu, který je mechanicky řízen na kanál uvolňující vápník (také ryanodinový receptor, nebo RYR) v sarkoplazmatickém retikulu (SR), způsobí otevření RYR. V srdečním svalstvu otevření vápníkového kanálu typu L umožňuje přítok vápníku do buňky. Vápník se váže na kanály uvolňující vápník (RYR) v SR a otevírá je; tento jev se nazývá „vápníkem indukované uvolnění vápníku“, nebo CICR. Ať jsou RYR otevírány jakkoli, buď mechanickým otevíráním nebo CICR, Ca2+ se uvolňuje ze SR a je schopen se vázat na troponin C na aktinových vláknech. Svaly se pak stahují mechanismem klouzavého vlákna, což způsobuje zkrácení sarkomer a stažení svalů.