Pacient s mnohočetnými malými kožními neurofibromy a ‚café au lait spot‘ (spodní část fotografie, vpravo od středu). Byla provedena biopsie jedné z lézí.
Záda starší ženy s NF-1
Neurofibromatóza typu I (NF-1) je nádorová porucha, která je způsobena mutací genu na chromozomu 17, který je zodpovědný za kontrolu buněčného dělení. NF-1 způsobuje nádory podél nervového systému. NF-1 často přichází se skoliózou (zakřivení páteře), poruchami učení, očními problémy a epilepsií.
NF-1 byla dříve známá jako von Recklinghausenova choroba poté, co výzkumník (Friedrich Daniel von Recklinghausen), který jako první tuto poruchu zdokumentoval, je lidská genetická porucha. Neurofibromatóza 1 je jednou z nejčastějších jednogenových poruch ovlivňujících neurologické funkce u lidí.
NF-1 nelze zaměňovat s Proteovým syndromem, což je samostatná porucha, i když v médiích i v lékařské komunitě ohledně této skutečnosti přetrvávají významné nejasnosti. NF-1 je vývojový syndrom způsobený zárodečnými mutacemi v neurofibrominu, genu, který je zapojen do dráhy RAS (RASopathy). V diagnostice může být zaměňován také s Legiovým syndromem.
Prenatální vyšetření může být použito ke zjištění přítomnosti NF-1 v plodu. U embryí produkovaných oplodněním in vitro je možné pomocí preimplantační genetické diagnózy provést vyšetření na přítomnost NF-1.
Vzorek choriového klku nebo amniocentéza mohou být použity k detekci NF-1 u plodu.
Národní zdravotní ústav (NIH) vytvořil specifická kritéria pro diagnostiku NF-1. Dvě z těchto sedmi „kardinálních klinických vlastností“ jsou nutné pro pozitivní diagnostiku.
NF-1 je progresivní a různorodý stav, takže prognóza je obtížně předvídatelná. Mutace genu NF-1 se projevuje poruchou odlišně i u lidí ze stejné rodiny. Tento jev se nazývá variabilní expresivita. Například někteří jedinci nemají žádné příznaky, zatímco jiní mohou mít projev, který je rychle progresivnější a závažný.
U mnoha pacientů s NF-1 je primárním problémem znetvoření způsobené kožními/dermálními neurofibromy, pigmentovými lézemi a občasnými abnormalitami končetin. Existuje však mnohem více závažných komplikací způsobených NF-1, i když některé z nich jsou poměrně vzácné.
Na samotnou poruchu neexistuje žádný lék. Místo toho jsou lidé s neurofibromatózou sledováni týmem specialistů, aby zvládli symptomy nebo komplikace. Probíhající a nedávno ukončené lékařské studie o NF-1 lze nalézt na oficiálních stránkách Národního zdravotního ústavu.
Následuje seznam stavů a komplikací spojených s NF-1, a je-li k dispozici, věkové rozmezí nástupu a progresivního vývoje, procento výskytu NF-1 populace, metoda časné diagnózy, léčba a související lékařské specializace. Progrese stavu je zhruba následující:
Centrum neurofibromatózy dětské nemocnice v St. Louis vede obsáhlý seznam aktuálních výzkumných studií NF.
Muskuloskeletální abnormality postihující lebku zahrnují Sphenoidní kostní dysplazii, vrozený hydrocefalus a s tím spojené neurologické poškození. Tyto abnormality jsou neprogresivní a mohou být diagnostikovány u plodu nebo při narození.
Neurobehaviorální vývojová porucha
Primárním neurologickým postižením NF-1 je periferní nervový systém a sekundárně centrální nervový systém.
Neurofibrom je léze periferního nervového systému. Jeho buněčná linie je nejistá a může pocházet ze Schwannových buněk, jiných perineurálních buněčných linií nebo fibroblastů. Neurofibromy se mohou objevit sporadicky nebo v souvislosti s NF-1. Neurofibrom se může objevit v kterémkoli bodě periferního nervu. Pro léčbu tohoto onemocnění byla zkoumána řada léků.
MRI snímek ukazuje maligní nádor periferního nervového pouzdra v levé holenní kosti u neurofibromatózy typu-1.
Onemocnění centrálního nervového systému
Intrakraniálně mají pacienti s NF-1 predispozici k rozvoji gliálních nádorů centrálního nervového systému, primárně:
Fokálně degenerativní myelin
Dalším CNS projevem NF-1 je takzvaný „neidentifikovaný jasný objekt“ nebo UBO, což je léze, která má zvýšený signál na T2 vážené sekvenci magnetické rezonance při zobrazovacím vyšetření mozku. Tyto UBO se typicky nacházejí v mozkovém pedelu, ponsu, středním mozku, globus pallidus, thalamu a optickém záření. Jejich přesná identita zůstává trochu záhadou, protože časem mizí (obvykle do 16 let) a nejsou typicky biopsizovány nebo resekovány. Mohou představovat fokálně degenerativní bit myelinu.
V rámci CNS se NF-1 projevuje jako slabost pleny mozkové, což je tuhé krytí mozku a páteře. Slabost pleny mozkové vede k fokálnímu zvětšení termínů durální ektázie v důsledku chronické expozice tlakům pulzace mozkomíšního moku.
Acetazolamid se ukázal jako slibná léčba tohoto stavu.
U dětí s NF-1 se mohou vyskytnout sociální problémy, problémy s pozorností, sociální úzkost, deprese, abstinence, problémy s myšlenkami, somatické potíže a agresivní chování. Léčba zahrnuje psychoterapii, antidepresiva a kognitivně behaviorální terapii.
Rakovina může vzniknout ve formě maligního nádoru periferního nervu vzniklého maligní degenerací plexiformního neurofibromu.
NF-1 je způsoben mutací genu na dlouhém rameni chromozomu 17, který kóduje protein známý jako neurofibromin (nezaměňovat s poruchou samotnou), který hraje roli v buněčné signalizaci. Gen Neurofibromin 1 je negativním regulátorem signální transdukční dráhy Ras onkogenu. Stimuluje aktivitu GTPázy Ras. Vykazuje větší afinitu k aktivátoru proteinu RAS p21 1, ale nižší specifickou aktivitu. mRNA pro tento gen je předmětem editace RNA (CGA->UGA->Arg1306Term), což vede k předčasnému ukončení translace. Pro tento gen byly popsány také alternativně sestřižené varianty transkriptu kódující různé izoformy.
V roce 1989 byl neurofibromin pomocí vazeb a křížových analýz lokalizován na chromozom 17. Byl náhodou lokalizován na dlouhé rameno chromozomu 17, když vědci objevili chromozomové výměny mezi chromozomem 17 s chromozomem 1 a 22. Tato výměna genetického materiálu pravděpodobně způsobila mutaci v genu neurofibrominu, což vedlo k fenotypu NF1.
Struktura genu pro neurofibromin
Gen neurofibrominu byl brzy sekvenován a bylo zjištěno, že má délku 350 000 párů bází. Nicméně protein má délku 2818 aminokyselin, což vede ke konceptu variant splice. Například exon 9a, 23a a 48a jsou exprimovány v neuronech předního mozku, svalových tkání a dospělých neuronů.
Homologické studie ukázaly, že neurofibromin je z 30% podobný proteinům z rodiny GAP (GTPáza Activating Protein). Tato homologická sekvence je v centrální části neurofibrominu a vzhledem k tomu, že je podobná rodině GAP, je uznávána jako negativní regulátor Ras kinázy.
Navíc, protože se jedná o tak velký protein, byly identifikovány aktivnější domény proteinu. Jedna taková doména interaguje s protein adenylyl cyklázou a druhá s proteinem mediátoru kolapsinové odpovědi. Společně, pravděpodobně s doménami, které ještě nebyly objeveny, neurofibromin reguluje mnoho cest zodpovědných za hyperaktivní proliferaci buněk, poruchy učení, kosterní defekty a hraje roli v neuronálním vývoji.
Dědičnost a spontánní mutace
NF-1 se dědí autozomálně dominantním způsobem, i když může vzniknout i v důsledku spontánní mutace.
Mutantní gen je přenášen autozomálně dominantním způsobem dědičnosti, ale až 50% případů NF-1 vzniká v důsledku spontánní mutace. Výskyt NF-1 je přibližně 1 z 3500 živě narozených dětí.
Související zdravotní stavy
Mutace v genu NF1 byly spojeny s NF-1, juvenilní myelomonocytární leukemií a Watsonovým syndromem. Onemocnění se samostatnou genovou mutací, ale podobnými Café au lait spoty, je Legiův syndrom, který má mutaci v genu SPRED1.
Astrocytom (Pilocytický astrocytom, Pleomorfní xanthoastrocytom, Fibrillary (také difuzní nebo lowgrade) astrocytomas, Anaplastic astrocytom, Glioblastoma multiforme)
Ependymoma · Subependymoma
Choroid plexus nádor (Choroid plexus papilloma, Choroid plexus karcinom)
Oligoastrocytom · Gliomatosis cerebri · Gliosarkom
Ganglioneurom: Gangliogliom · Retinoblastom · Neurocytom · Dysembryoplastický neuroepiteliální nádor · Lhermitte-Duclosova choroba
Neuroblastom (Esthesioneuroblastom, Ganglioneuroblastom) · Medulloblastom · Atypický teratoidní rhabdoidní nádor
Meningiom, hemangiopericytom
Primární lymfom centrálního nervového systému
anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp
noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr
proc, lék (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)
anat(h/r/t/c/b/l/s/a)/phys(r)/devp/prot/nttr/nttm/ntrp
noco/auto/cong/tumr, sysi/epon, injr