Neurofibromin 1 známý také jako protein související s neurofibromatózou NF-1 je protein, který je u lidí kódován genem NF1. Mutace v genu NF1 jsou spojeny s neurofibromatózou typu I (známou také jako von Recklinghausenova choroba) a Watsonovým syndromem.
NF1 kóduje protein neurofibromin, který se zdá být negativním regulátorem ras signální transdukční dráhy.
NF1 se nachází v savčí postsynapsi, kde je o ní známo, že se váže na komplex NMDA receptorů. Bylo zjištěno, že vede k poruchám učení, a existuje podezření, že je to důsledek jeho regulace Rasovy dráhy. Je známo, že reguluje GTPázu HRAS, způsobuje hydrolýzu GTP a tím ji inaktivuje. Uvnitř synapse je známo, že HRAS aktivuje Src, který sám fosforyluje GRIN2A, což vede k jeho začlenění do synaptické membrány.
Je také známo, že NF1 interaguje s CASK prostřednictvím syndekanu, což je protein, který se podílí na komplexu KIF17/ABPA1/CASK/LIN7A, který se podílí na transportu GRIN2B do synapse. To naznačuje, že NF1 má roli v transportu podjednotek NMDA receptoru do synapse a její membrány. Předpokládá se, že NF1 se také podílí na synaptické dráze ATP-PKA-cAMP, a to prostřednictvím modulace adenylycyklázy. Je také známo, že váže caveolin 1, což je protein regualtující p21ras, PKC a růstové reakční faktory.
Mutace spojené s neurofibromatózou typu 1 vedly k identifikaci genu NF1. Gen neurofibrominu může být zmutován tisíci způsoby, což vede k mnoha možným klinickým výsledkům. Kromě neurofibromatózy typu I mohou mutace v NF1 vést také k juvenilní myelomonocytární leukémii, Watsonovu syndromu a rakovině prsu. Typy mutací zahrnují frameshift, nonsense, missense, splicing alteration a deletion mutace a ztrátu heterozygosity.
Typem editace je deaminace specifickým místem cytidin-uridin (C až U). Editační místo v NF1 mRNA bylo určeno, že má vysokou homologii k editačnímu místu ApoB, kde dvouvláknová mRNA prochází editací holoenzymem ApoB. To naráželo na stejný holoenzym zapojený do editace ApoB mRNA, možná zapojený do editace NF1. Existují nejméně čtyři různé střídavě sestřižené formy proteinu, z nichž dvě jsou lépe definovány. Liší se zařazením exonu 23A. Nedávné experimenty ukázaly, že apobek-1 je u některých nádorů skutečně exprimován mimo GI luminální trakt a zařazení následného exonu 23a je přednostně nalezeno v těchto upravených přepisech. Tyto dva rysy je odlišují od nádorů, kde k editaci RNA nedochází.
Cytidin v argininovém kodonu (CGA) je deaminován na uracil, který vytváří inframový translační stop kodon. Bylo zjištěno, že oblast editace se nachází na pozici nukleotidu 2914.A (nukleotidy 2909-2930) má vysokou homologii s oblastí editace 21 nukleotidů ApoB mRNA. Bylo naznačeno, že stejný editovaný objekt zapojený do editace ApoB mRNA může být zapojen také do editace NF1 mRNA. Nicméně 6 nukleotidový úsek od editovaného cytidinu a začátek kotevní sekvence je o dva nukleotidy delší, než je ideální sekvence potřebná pro editaci ApoB mRNA. Také oblast obsahuje 2 guanidiny, které by byly tolerovány, ale opět by nebyly ideální pro editaci ApoB mRNA. Sekvence kotvení a regulační sekvence jsou považovány za dostatečné pro editaci, ke které dochází editačním strojem ApoB mRNA. To bylo určeno experimenty s mutagenezí místa.
Editace NF1 RNA není regulována omezeným množstvím APOBEC-1. Z toho vyplývá, že na editaci NF1 mRNA se podílejí jiné faktory než ty, které jsou spojeny s editací ApoB RNA. Předpokládá se, že na obou editačních procesech se mohou podílet jiné trans působící faktory. Také oblast obklopující editační oblast v NF1 mRNA je bohatá na GC místo preferované AT bohaté sekvence nalezené v editačním místě ApoB mRNA. Tento důvod, stejně jako delší distanční prvek NF1 mRNA než ApoB mRNA, jsou považovány za faktory rozdílu ve frekvenci editace obou mRNA (20% NF1, 90% ApoB). Editace se vyskytuje ve vyšší frekvenci v nádorech ve srovnání s relativními normálními tkáněmi. V NF1 mRNA je vyšší frekvence edtingu, která zahrnuje Exon 23A v nádorech.
Editační místo se nepovažuje za zachované, protože editace NF1 mRNA se nevyskytuje u potkana nebo myši, ale tyto druhy vyjadřují několik alternativně spletených mRNA. Jedna z těchto alternativně spletených izoforem známých jako TYPE III u potkanů a myší zavádí frameshift, který zavádí stop kodon zahrnutím 41 páru bází exonu.
Úprava má za následek změnu kodonu z argininového kodonu (CGA) na in frame stop kodon (UGA) v důsledku změny báze na nukleotidu 2914. Zavedení inframe stop kodonu má za následek převedený protein, který je zkrácen. Předpokládá se, že přeložený protein postrádá svou GAP příbuznou doménu (GRD), která sdílí homologii se savčí GTPázou aktivující doménu (GAP) a kvasinkovým inhibitorem RAS protein 1 a 2 domén.
Genovým produktem je neurofibromin, nádorový supresor, jehož oblast funguje jako protein aktivující GTPázu, který se podílí na negativní regulaci dráhy RAS. Editace NF1 mRNA byla detekována v širokém spektru tkání. Editace vede k překládání zkráceného proteinu, který tuto oblast neobsahuje. Oblast GTPázy má vysokou homologii s oblastí savců a kvasinek (GAPs), což by naznačovalo, že neurofibromin hraje roli v negativní regulaci drah přenosu signálu RAS. Má se za to, že editace by proto vedla ke ztrátě aktivity proteinů potlačujících nádor. To odpovídá pozorovanému nárůstu editace u nádorů ve srovnání s normální tkání, nicméně je třeba přistoupit k dalšímu výzkumu role mRNA editace NF1 mRNA v patogenezi u nádorů. Existuje korelace v nárůstu editace u některých nádorů a stupeň malignity nádoru, což naznačuje vztah mezi oběma. Nedávno další důkaz role editace v patogenezi u nádorů.Bylo pozorováno, že C až U editace NF1 mRNA se vyskytuje u zlomku nádorových vzorků pacientů s NF1, kde je také exprimován APOBEC-1. To byl důležitý nález, neboť poprvé byla prokázána exprese APOBEC-1 experimentálně mimo luminální buňky traktu. N-konec proteinu má oblast prokazatelně schopnou vázat mikrotubuly. Bylo naznačeno, že vzhledem k tomu, že editovaný protein si tuto oblast stále uchovává, je funkcí této editace vytěsňování mikrotubulů z neurofirominového proteinu o plné délce. Tím by se uvolnil protein o plné délce pro interakci s RAS.
Předpokládá se, že editace RNA může být příčinou velkých rozdílů ve fenotypu tohoto stavu i mezi sourozenci. Také 50% nových případů má nové mutace. Frekvence je příliš vysoká na to, aby tyto případy vysvětlila jako spontánní mutace, proto může editace RNA NF1 rna poskytnout alternativní důvod pro změnu fenotypu.
Při studiu funkce NF1 byly použity modelové organismy. V rámci programu International Knockout Mouse Consortium (International Knockout Mouse Consortium), vysoce výkonného projektu mutageneze, jehož cílem je generovat a distribuovat živočišné modely nemocí zainteresovaným vědcům, byla vytvořena podmíněná knockoutová myší linie, zvaná Nf1tm1a(KOMP)Wtsi.
Samci a samice podstoupili standardizované fenotypové vyšetření, aby se zjistily účinky delece. Na zmutovaných myších bylo provedeno šestadvacet testů a byly pozorovány čtyři významné abnormality. Přes polovinu homozygotních zmutovaných embryí identifikovaných během březosti bylo mrtvých a v samostatné studii žádné nepřežilo až do odstavení. Zbývající testy byly provedeny na heterozygotních zmutovaných dospělých myších: samice vykazovaly abnormální cyklus srsti, zatímco samci měli snížený počet B buněk a zvýšený počet monocytů.
Gen pro neurofibromatózu si nechala patentovat Michiganská univerzita, první přihlášku podala v roce 1991 a patent byl udělen v roce 2001.