Nitrazepam

Chemická struktura nitrazepamu
Nitrazepam

Alodorm lahvička obsahující 25 tablet 5 mg Nitrazepamu

Nitrazepam (uváděný na trh pod obchodními názvy Mogadon, Alodorm, Hypnotex, Remnos, Pacisyn, Eunoctin a Pelson) je typ benzodiazepinového léku. Je to silný hypnotický lék, který má silné sedativní a motorické rušivé vlastnosti. Nitrazepam má také anxiolytické, amnestické, antikonvulzivní a relaxační vlastnosti kosterního svalstva.

Nitrazepam se nejčastěji používá k léčbě krátkodobých problémů se spánkem (nespavost). Nespavost lze popsat jako potíže s usínáním, časté probouzení, časné probuzení nebo jejich kombinaci. Nitrazepam je dlouhodobě působící benzodiazepin a někdy se používá u pacientů, kteří mají potíže s udržením spánku. Střednědobý poločas benzodiazepinů je také užitečný pro pacienty s potížemi s udržením spánku, např. loprazolam, lormetazepam, temazepam. Hypnotika by se měla používat pouze krátkodobě nebo u pacientů s chronickou nespavostí příležitostně. Nitrazepam zkracuje dobu nutnou k usnutí a prodlužuje dobu spánku. Je také užitečný při léčbě myoklonických záchvatů.

Nitrazepam je dostupný v 5mg a 10mg tabletách. V Austrálii, Izraeli a Velké Británii je dostupný pouze v 5mg tabletách.

Nitrazepam je zařazen do kategorie nitrobenzodiazepinů. Mezi další nitrobenzodiazepiny patří flunitrazepam a klonazepam. Nitrobenzodiazepiny jsou metabolizovány na 7-amino-metabolit. Nitrazepam je zařazen do kategorie 1,4 benzodiazepinů s chemickým názvem 1,3-Dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4- -benzodiazepin-2-on.

Je to dlouhodobě působící benzodiazepin, je lipofilní a metabolizuje se jaterně oxidačními cestami. Hlavními farmakologickými účinky nitrazepamu je zvýšení GABA na GABAA receptoru. Je úplným agonistou benzodiazepinového receptoru. Mechanismus účinku opioidů může hrát roli v některých farmakologických vlastnostech nitrazepamu. Nitrazepam způsobuje pokles mozkového obsahu aminokyselin glycinu a kyseliny asparagové. Pokles může být způsoben aktivací benzodiazepinových receptorů. Při vysokých dávkách dochází ke snížení obratu histaminu v důsledku působení nitrazepamu na komplex benzodiazepinových a GABA receptorů. Nitrazepam má antipruritické vlastnosti. Má se za to, že antipruritické vlastnosti nitrazepamu jsou způsobeny spíše centrálním mechanismem účinku než periferním mechanismem účinku. Nitrazepam prokázal vlastnosti potlačující kortizol. Nitrazepam je strukturálně podobný chinazolinům a je hapten.

Nitrazepam a jiné benzodiazepiny mohou ovlivňovat metabolismus neurosteroidů a hladiny progesteronu, které zase mohou ovlivňovat funkce mozku a reprodukčního systému. Bylo zjištěno, že Nitrazepam a medazepam mají nejsilnější účinky na neurosteroidy a progesteron. Farmakologické účinky benzodiazepinů na GABAa receptoru jsou podobné jako u neurosteroidů. Neuroaktivní steroidy jsou pozitivními alosterickými modulátory GABAa receptoru, které posilují funkci GABA. Mnoho benzodiazepinů (diazepam, medazepam, estazolam, temazepam, flunitrazepam a nitrazepam) účinně inhibuje enzymy podílející se na metabolismu neurosteroidů. Dlouhodobé podávání benzodiazepinů může ovlivnit koncentrace endogenních neurosteroidů, a tím by modulovalo emoční stav. Faktory, které ovlivňují schopnost jednotlivých benzodiazepinů měnit hladiny neurosteroidů, závisí na molekulárním složení jednotlivých benzodiazepinů. Přítomnost substituentu na pozici N1 diazepinového kruhu a/nebo chloro nebo nitro skupiny na pozici 7 benzenového kruhu přispívá k silné inhibici izoenzymů a následně bromová skupina na pozici 7 (pro bromazepam) a další substituenty (3-hydroxy skupina pro oxazepam a tetrahydroxazolový kruh pro kloxazolam a oxazolam) snižují inhibiční účinnost benzodiazepinů na neurosteroidy. Nitrazepam také indukuje melanogenezi v buňkách melanomu prostřednictvím modulace buněčné diferenciace.

Ve spánkových laboratorních studiích nitrazepam snižoval spánkovou latenci. V klinické studii však bylo zjištěno, že nitrazepam není účinnější než placebo tablety při zvyšování celkové doby strávené ve spánku, bylo zjištěno, že významně zhoršuje schopnost pokusných subjektů pohybovat se a vykonávat každodenní činnosti následující den, a byl učiněn závěr, že nitrazepam by neměl být používán jako uspávací prostředek.

NREM spánek 2. stupně je nitrazepamem významně zvýšen, ale SWS fáze spánku je nitrazepamem významně snížena. Dochází ke zpoždění nástupu a zkrácení doby trvání REM spánku. Po vysazení léku byl v některých studiích hlášen rebound spánku REM. Nitrazepam údajně významně ovlivňuje fáze spánku: pokles spánku 1., 3. a 4. stupně a zvýšení spánku 2. stupně. U mladých dobrovolníků bylo zjištěno, že farmakologické vlastnosti nitrazepamu vyvolávají sedaci, zhoršenou psychomotorickou výkonnost a stálost. EEG testy ukázaly pokles aktivity alfa a zvýšení aktivity beta. Tyto účinky se zvyšovaly podle hladin nitrazepamu v krvi. Výkonnost byla významně snížena 13 hodin po podání nitrazepamu, stejně jako rozhodovací schopnosti. EEG testy ukazují větší ospalost a lehký spánek 18 hodin po podání nitrazepamu více než amylobarbital. Rychlá aktivita byla zaznamenána prostřednictvím EEG 18 hodin po podání nitrazepamu. Studie na zvířatech prokázala, že nitrazepam vyvolává ospalý průběh spontánního EEG včetně pomalých vln vysokého napětí a výbuchů vřetena v mozkové kůře a amygdale, zatímco hipokampální theta rytmus je desynchronizován. Také rychlé vlny nízkého napětí se vyskytují zejména v kortikálním EEG. Vzrušující reakce EEG na sluchovou stimulaci a na elektrickou stimulaci mezencefalické retikulární formace, zadního hypothalamu a centromedického thalamu je významně potlačena. Reakce na světelnou jízdu vyvolaná bleskem ve zrakové kůře je také potlačena nitrazepamem. Bylo však zjištěno, že estezolam je účinnější. Nitrazepam zvyšuje spánek pomalým vlněním (SWLS) v závislosti na dávce a zároveň potlačuje fáze hlubokého spánku. Méně času je věnováno fázím 3 a 4, které jsou fází hlubokého spánku, kdy se používají benzodiazepiny, jako je nitrazepam. Benzodiazepiny proto nejsou dobrým hypnotikem při léčbě nespavosti. Potlačení fází hlubokého spánku benzodiazepiny může být problematické zejména pro starší osoby, protože přirozeně tráví ve fázi hlubokého spánku méně času.

Nitrazepam způsobuje pokles aktivity delta a prodloužení celkové doby spánku bez REM a pokles aktivity delta během spánku bez REM. Účinek benzodiazepinových léků na delta však nemusí být zprostředkován prostřednictvím benzodiazepinových receptorů. Aktivita delta je indikátorem hloubky spánku v rámci spánku bez REM. Má se za to, že aktivita delta odráží kvalitu spánku s nižší úrovní spánku delta odrážející horší kvalitu spánku. Nitrazepam a další benzodiazepiny tak způsobují zhoršení kvality spánku. Cyproheptadin může být lepší než nitrazepam v léčbě nespavosti.

Nitrazepam je z velké části vázán na plazmatické bílkoviny. Benzodiazepiny, jako je nitrazepam, jsou rozpustné v tucích a mají vysoké vychytávání v mozku. Doba, po které nitrazepam dosáhne maximální plazmatické koncentrace po perorálním podání, je asi 2 hodiny (0,5 až 5 hodin). Nitrazepam se rozpadá na nitrobenzofenonovou a chinolonovou sloučeninu. Poločas, který je dobou, po kterou se dávka sníží o polovinu, je 16,5 až 48,3 (průměrně 28,8) hodin. Jak nízká dávka (5 mg), tak vysoká dávka (10 mg) nitrazepamu významně zvyšuje hladiny růstového hormonu u lidí. Nitrazepam má mnohem delší poločas rozpadu v mozkomíšním moku. Poločas rozpadu v mozkomíšním moku je 68 hodin, což naznačuje, že nitrazepam je z mozkomíšního moku vylučován extrémně pomalu.
Nitrazepam má poločas rozpadu mladých lidí asi 29 hodin a mnohem delší poločas rozpadu starších lidí. U starších lidí je poločas rozpadu asi 40 hodin. Souběžný příjem potravy nemá žádný vliv na rychlost absorpce nitrazepamu ani na jeho biologickou dostupnost. Proto lze nitrazepam užívat s jídlem nebo bez jídla.

Nitrazepam patří do skupiny léků nazývaných benzodiazepiny. Působí na benzodiazepinové receptory v mozku, které jsou spojeny s GABA receptory a způsobují zvýšenou vazbu GABA (kyseliny gama aminomáselné) na GABAA receptory. GABA je hlavní inhibiční neurotransmiter v mozku, který se podílí na navození ospalosti, svalové relaxaci a kontrole úzkosti a záchvatů a zpomaluje centrální nervový systém. Mechanismus účinku nitrazepamu je stejný jako u jiných benzodiazepinových léků a zopiklonu. Antikonvulzivní vlastnosti nitrazepamu a jiných benzodiazepinů mohou být částečně nebo zcela způsobeny vazbou na napěťově závislé sodíkové kanály spíše než na benzodiazepinových receptorech. Zdá se, že dlouhodobé opakované pálení je omezeno benzodiazepinovým účinkem zpomalujícího zotavení sodíkových kanálů z inaktivace. Svalově relaxační vlastnosti nitrazepamu jsou vytvářeny inhibicí polysynaptických drah v míše.

Nitrazepam má silné antiepileptické vlastnosti a byl používán při léčbě záchvatových poruch u dětí a také u infantilních křečí. Klonazepam byl také používán pro stejné indikace. Užitečnost nitrazepamu a klonazepamu je však omezená vzhledem k jejich deliteriálnímu účinku na neurologické funkce, zejména jejich negativnímu účinku na poznávání. Klobazam a 1,5-benzodiazepin prokázal nižší neurotoxicitu než 1,4-benzodiazepiny, jako jsou nitrazepam a klonazepam.

Nitrazepam se někdy používá u refrakterních epilepsií. Dlouhodobá profylaktická léčba epilepsie má však značné nevýhody. Nejdůležitější je ztráta antiepileptických účinků v důsledku tolerance, která činí prodlouženou léčbu nitrazepamem neúčinnou. Nitrazepam má také zpětný účinek významných vedlejších účinků, jako je sedace, a proto jsou nitrazepam a benzodiazepiny obecně předepisovány pouze při akutní léčbě epilepsie. Bylo zjištěno, že nitrazepam je účinnější než klonazepam v léčbě syndromu západu, což je epilepsie závislá na věku, postihující velmi mladé. Nicméně, stejně jako u jiných epilepsií léčených benzodiazepiny, dlouhodobá léčba se stává neúčinnou při dlouhodobé léčbě a vedlejší účinky hypotonie a ospalosti jsou při léčbě nitrazepamem problematické, proto se pro dlouhodobou léčbu doporučují jiná antiepileptika, případně kortikotropin (ACTH) nebo vigabatrin.

Nitrazepam spolu s diazepamem, oxazepamem a temazepamem představují 82% trhu s benzodiazepiny v Austrálii. Míra předepisování benzodiazepinů je v Tasmánii vyšší než v Austrálii. Úroveň předepisování nitrazepamu a flunitrazepamu je v Tasmánii znepokojivě vysoká. Předepisování hypnotik v Norsku je poměrně restriktivní, předepisují se pouze 3 hypnotika, která jsou předepisovatelná; nitrazepam, flunitrazepam a zopiklon. Užívání hypnotik benzodiazepinu v místních obecních domovech pro seniory zjistilo prostřednictvím klinického průzkumu, že 34% obyvatel užívalo léky na spaní. Počet se však mezi domovy lišil, některé domovy hlásily, že hypnotika užívá pouze 2,3% obyvatel a jiné až 56,5% užívalo hypnotika. Nitrazepam byl nejčastěji předepisovaným hypnotikem, který představoval třetinu užívání hypnotik.

Při léčbě nespavosti je obvyklá dávka pro dospělé 2,5 mg až 10 mg užívaná před spaním. Obvykle účinkuje během hodiny a umožňuje jedinci udržet spánek po dobu 4 až 8 hodin.
Při léčbě myoklonických záchvatů se dávka odvíjí od tělesné hmotnosti. Dávka pro děti (30 kg nebo méně) se pohybuje od 0,3 mg/kg do 1 mg/kg denně ve třech rozdělených dávkách.

Nitrazepam je chemicky podobný Nimetazepamu, přičemž 10 mg odpovídá přibližně 5mg dávce.

Tolerance k účinkům léků se objevuje po pravidelné expozici léku. Mechanismus tolerance nitrazepamu může být způsoben poklesem regulace benzodiazepinových receptorů. Když dojde k toleranci a navyknutí na nitrazepam, jeho farmakokinetický profil se mění se zpomalováním absorpce léku, prodlužováním doby eliminace a výrazným zvyšováním koncentrace nitrazepamu v mozku. V důsledku tolerance nitrazepamu dochází ke zvýšeným hladinám GABA v mozkové tkáni a změnám stavu aktivity serotoninergního systému.

Ačkoliv se tolerance k vlastnostem nitrazepamu navozujícím spánek vyvíjí během několika dní, stejně tak se vyvíjí tolerance k reziduálnímu zhoršení výkonnosti. Po 6 dnech užívání se objevuje tolerance k účinkům nitrazepamu navozujícím spánek a k účinkům zhoršujícím výkonnost. Jedna studie prokázala toleranci k účinkům nitrazepamu a temazepamu podporujícím spánek po 7 dnech nočního podávání. Bylo zjištěno, že kvalita spánku se zvýšila po prvních nocích podávání nitrazepamu nebo temazepamu, ale po 7. dni se kvalita spánku vrátila k výchozím hodnotám, což naznačuje rozvoj úplné tolerance po 7 dnech užívání. U myší se tolerance k antikonvulzivním vlastnostem nitrazepamu vyvíjela hluboce a rychle po 6 dnech, i když některé antikonvulzivní účinky byly patrné i po 6 dnech podávání. U lidí se tolerance k antikonvulzivním účinkům nitrazepamu vyskytuje často.

Nitrazepam sdílí křížovou toleranci s barbituráty. Barbituráty mohou být snadno nahrazeny nitrazepamem u těch, kteří jsou zvyklí na barbituráty se sedativními hypnotiky.

Benzodiazepinové léky, jako je nitrazepam, mohou způsobovat závislost a závislost a jsou známé jako abstinenční syndrom benzodiazepinů. Vysazení nitrazepamu nebo jiných benzodiazepinů často vede k abstinenčním příznakům, které jsou podobné příznakům pozorovaným u alkoholu a barbiturátů. Čím vyšší dávka a čím déle je lék užíván, tím větší je riziko výskytu nepříjemných abstinenčních příznaků. Abstinenční příznaky se však mohou objevit při standardním dávkování a také po krátkodobé léčbě. Léčbu benzodiazepiny je třeba co nejdříve přerušit pomalým a postupným snižováním dávky.

Časté užívání nitrazepamu může způsobit závislost a při snížení nebo vysazení léku abstinenční příznaky. Abstinenční příznaky včetně zhoršení nespavosti ve srovnání s výchozím stavem se typicky objevují po vysazení nitrazepamu i po krátkodobé jednorázové noční dávkové terapii. Závislost na benzodiazepinech, jako je nitrazepam nebo temazepam, se často objevuje v důsledku propuštění pacientů z nemocnice na benzodiazepinech, u kterých byla zahájena léčba hypnotiky benzodiazepiny v nemocnici. Doporučuje se omezit použití hypnotik v nemocnici na 5 dní, aby se zabránilo vzniku závislosti na léku a abstinenční nespavosti.

Po vysazení nitrazepamu se může přibližně 4 dny po vysazení léku objevit rebound efekt. Nitrazepam má více vedlejších účinků než jiná hypnotika a snáší sedativní vlastnosti a rebound insomnii po vysazení nastává již po 7 dnech podávání. Tolerance antikonvulzivních a anxiolytických účinků se také rychle vyvíjí během denního podávání.

Náhlé vysazení po dlouhodobém užívání terapeutických dávek nitrazepamu může mít za následek těžký abstinenční syndrom benzodiazepinů. Zprávy z lékařské literatury uvádějí dva psychotické stavy, které se rozvinuly po náhlém vysazení nitrazepamu, včetně deliria po náhlém vysazení 10 mg nitrazepamu a v jiném případě sluchových halucinací a poruchy zraku, které se rozvinuly po náhlém vysazení 5 mg nitrazepamu a 0,5 mg triazolamu. Bylo doporučeno postupné a pečlivé snižování dávky, aby se zabránilo rozvoji těžkých abstinenčních syndromů. Antipsychotika zvyšují závažnost abstinenčních účinků benzodiazepinů se zvýšenou intenzitou a závažností křečí. Depersonalizace byla také hlášena jako abstinenční účinek benzodiazepinů z nitrazepamu.

Náhlé vysazení z velmi vysokých dávek je ještě pravděpodobnější, že způsobí závažné abstinenční účinky. Vysazení z velmi vysokých dávek nitrazepamu může způsobit závažnou hypoperfuzi celého mozku s difuzní pomalou aktivitou na EEG. Po vysazení mohou abnormality v hypofrontálních vzorcích mozkových vln přetrvávat i po abstinenčním syndromu, což naznačuje, že může dojít k organickému poškození mozku v důsledku chronického zneužívání vysokých dávek benzodiazepinů.

Výbor pro přezkum léčivých přípravků

Výbor pro přezkum léčivých přípravků (UK) provedl přezkoumání benzodiazepinů kvůli významným obavám z tolerance, závislosti na lécích a problémům s vysazením benzodiazepinů a dalším nežádoucím účinkům. Výbor zjistil, že benzodiazepiny nemají žádné antidepresivní nebo analgetické vlastnosti, a jsou proto nevhodnou léčbou stavů, jako je deprese, tenzní bolesti hlavy a dysmenorea. Benzodiazepiny také nejsou prospěšné při léčbě psychózy kvůli nedostatečné účinnosti. Výbor také doporučil, aby se benzodiazepiny nepoužívaly při léčbě úzkosti nebo nespavosti u dětí. Výbor se shodl s Institutem medicíny (USA) a se závěry studie provedené Úřadem pro drogovou politiku Bílého domu a Národním institutem pro zneužívání drog (USA), že existuje jen málo důkazů, že dlouhodobé užívání hypnotik benzodiazepinů bylo prospěšné při léčbě nespavosti kvůli rozvoji tolerance. Benzodiazepiny měly tendenci ztrácet spánek podporující vlastnosti během 3 – 14 dnů nepřetržitého užívání a při léčbě úzkosti výbor zjistil, že existuje jen málo přesvědčivých důkazů, že benzodiazepiny si zachovaly účinnost při léčbě úzkosti i po 4 měsících nepřetržitého užívání v důsledku rozvoje tolerance. Výbor zjistil, že pravidelné užívání benzodiazepinů způsobilo rozvoj závislosti charakterizované tolerancí k terapeutickým účinkům benzodiazepinů a rozvoj syndromu z vysazení benzodiazepinů včetně příznaků jako úzkost, obavy, třes, nespavost, nauzea a zvracení po ukončení užívání benzodiazepinů. Příznaky z vysazení se obvykle rozvinuly během 24 hodin po ukončení užívání krátkodobě působícího benzodiazepinu a během 3 – 10 dnů po ukončení užívání dlouhodoběji působícího benzodiazepinu. Účinky z vysazení se mohly objevit po léčbě trvající pouze 2 týdny při terapeutických dávkách. Nicméně abstinenční účinky se obvykle objevovaly při obvyklém užívání déle než 2 týdny a byly pravděpodobnější s vyšší dávkou. Příznaky z vysazení se mohou jevit jako podobné původnímu stavu. Výbor doporučil, aby se léčba všemi benzodiazepiny vysazovala postupně, a doporučil, aby se léčba benzodiazepiny používala pouze u pečlivě vybraných pacientů a aby se léčba omezila pouze na krátkodobé užívání. V přehledu bylo také uvedeno, že alkohol může zesilovat tlumivé účinky benzodiazepinů na centrální nervový systém a je třeba se mu vyhnout. Tlumící účinky benzodiazepinů na centrální nervový systém mohou způsobit nebezpečnost při řízení nebo obsluze strojů. Starší lidé jsou k těmto nežádoucím účinkům náchylnější. U novorozenců bylo hlášeno, že vysoké jednorázové dávky nebo opakované nízké dávky způsobují hypotonii, špatné sání a hypotermii a nepravidelnosti v srdci plodu. Benzodiazepinům je třeba se v laktaci vyhnout. Vysazování benzodiazepinů by mělo být postupné, protože náhlé vysazení vysokých dávek benzodiazepinů může způsobit zmatenost, toxickou psychózu, křeče nebo stav připomínající delirium tremens. Náhlé vysazení nižších dávek může způsobit depresi, nervozitu, rebound nespavost, podrážděnost, pocení a průjem. V případě nitrazepamu bylo doporučeno, aby byl nitrazepam používán pouze ke krátkodobé léčbě nespavosti, kde je přijatelná denní sedace.

Aromatické sloučeniny obsahující nitro, jako je nitrazepam, produkují během buněčného metabolismu endoteliálními buňkami volné radikály superoxidů. Nitrazepam je mnohem toxičtější než jiné benzodiazepiny pravděpodobně kvůli jeho rozsáhlé redukci na volný radikál 7-aminonitrazepam střevní mikroflórou. Nitrazepam benzodiazepin obsahující nitro je redukován NADPH-cytochrom c (P-450) reduktázou na volný radikál nitroaniontů a za přítomnosti kyslíku vzniká superoxid. Bylo zjištěno, že nitrazepam produkuje superoxid intracelulárně, ale ne extracelulárně. Volné radikály, jako je superoxid, poškozují a degenerují buněčnou integritu buněk. Nitrazepam podléhá metabolismu enterocytů za vzniku oxidativních volných radikálů. Superoxid je intracelulárně produkován během metabolismu nitrazepamu a tento oxidační metabolismus může vést k buněčné dysfunkci. Superoxid je generován redukcí jednoho elektronu nitrazepamu na odpovídající volný radikál nitroaniontů během metabolismu léků.

Nitrazepam je karcinogenní a bylo zjištěno, že je fotogenotoxický i fotocytotoxický. Studie na zvířatech prokázaly teratogenní a také karcinogenní účinky nitrazepamu a některých dalších benzodiazepinů a široké celosvětové užívání těchto léků je velkým problémem pro lidské zdraví.

Genotoxické léky mají potenciál způsobovat genetické mutace, poškození DNA a podporovat rozvoj rakoviny včetně nádorů.

Nitrazepam byl v lékařské literatuře popsán výzkumníky jako lék, který je dobře známý pro navození testikulární a reprodukční toxicity. Nitrazepam snižuje počet pohyblivých spermií, rychlost stáčení, tepovou zkříženou frekvenci, maximální a střední amplitudu bočního posunu hlavy a způsobuje testikulární léze. Nitrazepam může mít za následek nízkou plodnost.

Ve studiích na potkanech byla po 2 týdnech léčby prokázána nitrazepamem indukovaná reprodukční toxicita s významným poklesem fertility u samců potkanů léčených nitrazepamem. Po 2 týdnech léčby vysokými dávkami nitrazepamu a po 4 týdnech u potkanů s nižšími dávkami byly zjištěny testikulární známky toxicity, pokles počtu hlaviček spermií ve varlatech a zvýšení počtu spermií s abnormálními hlavičkami. Nitrazepam také při vysokých dávkách ovlivňoval pohyb spermií v laboratorních testech tím, že způsoboval léze u spermií.

U potkanů bylo prokázáno, že nitrazepam způsobuje poškození varlat. Pokles hmotnosti varlat, hmotnosti nadvarlete, počtu spermií ve varlatech a motility spermií byl prokázán u potkanů léčených střední a vysokou dávkou nitrazepamu. Potkani léčení vysokými dávkami nitrazepamu vykazují významný pokles počtu březostí. Lokalizovaná nekróza v semenotvorném epitelu a hyperplazie Leydigových buněk se vyskytují ve varlatech potkanů léčených nitrazepamem a morfologické změny se vyskytují ve spermatocytech s nekrózou cytoplazmy. Laboratorní testy hodnotící toxicitu nitrazepamu, diazepamu a chlordiazepoxidu na myších spermiích zjistily, že nitrazepam vyvolává nejvíce toxických účinků na spermie včetně abnormalit týkajících se tvaru i velikosti hlavy spermií.

U samic potkanů bylo prokázáno, že nitrazepam inhibuje ovulaci.

Ve studii na potkanech Nitrazepam vykazoval mnohem větší poškození plodu, stejně jako nimetazepam a temazepam, než jiné benzodiazepiny. V mateřském séru a v celém plodu byly zjištěny vysoké hladiny nitrazepamu, což může být příčinou zvýšené toxicity. Diazepam vykazoval relativně slabou toxicitu pro plod. U potkanů, kterým byla podána jedna velmi vysoká dávka nitrazepamu ve 12. dni březosti, došlo k významnému zvýšení malformace u potkanů. Myši se však zdají být odolnější vůči teratogenním účinkům, které mohou souviset s rozdíly v metabolismu nitrazepamu mezi těmito dvěma druhy. Exencefalie, rozštěp patra, mikrognatie, krátké nebo zvrásněné defekty ocasu a redukce končetin se objevily u potkanů, kterým byla podána jedna velmi vysoká dávka nitrazepamu, přičemž pupeny končetin vykazovaly krvácení a nekrózu mezenchymálních buněk. Další studie toxicity pro plod u potkanů prokázala, že nitrazepam má embryocidní aktivitu in vitro. Nitrazepam má toxicitu pro embryotoxicitu i teratogenitu in vivo.

Léčba nitrazepamem ve srovnání s jinými léčivy zvyšuje riziko úmrtí, pokud je užíván pro nezvladatelnou epilepsii v analýze 302 pacientů. Riziko úmrtí při léčbě nitrazepamem může být vyšší u mladších pacientů s nezvladatelnou epilepsií. Nitrazepam může způsobit náhlé úmrtí. Léčba nitrazepamem může způsobit poruchy koordinace polykání, peristaltiku jícnu s vysokým vrcholem, bronchospasmus, opožděnou cricopharyngeální relaxaci a závažnou respirační tíseň vyžadující podporu ventilace. Nitrazepam může podporovat rozvoj parasympatické nadměrné aktivity nebo vagotonie vedoucí k potenciálně smrtelné respirační tísni.[80]

Nitrazepam byl nejčastěji zjišťovaným benzodiazepinem ve vzorcích moči ve Velké Británii v roce 1997, což svědčí o vysoké oblibě a preferenci mezi narkomany. Byl však nahrazen temazepamem, a to navzdory skutečnosti, že temazepam je ve Velké Británii mnohem více regulován. Temazepam je lék třídy B, zatímco nitrazepam je lék třídy C.[81][82] V Nepálu je nitrazepam hlavní drogou zneužívání, stejně jako kodein, heroin, buprenorfin a konopí.[83]

Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že nitrazepam zvyšuje vyhledávání odměn, což může naznačovat zvýšené riziko návykových vzorců chování.[84]
Studie naznačují, že nitrazepam způsoboval významnou euforii oproti placebu a byl subjekty identifikován jako aktivní léčivo. Nitrazepam se podobal diazepamu (Valium), nicméně u některých parametrů byly účinky vyvolané nitrazepamem výraznější. Bylo zjištěno, že nitrazepam je zneužitelný lék a má podobnou pravděpodobnost zneužití jako diazepam, ne-li mírně vyšší. Léčba nitrazepamem by obvykle neměla přesáhnout 7 až 10 po sobě jdoucích dnů. Užívání po dobu delší než 2 až 3 po sobě jdoucí týdny vyžaduje úplné přehodnocení pacienta. Předpis nitrazepamu by měl být napsán pro krátkodobé použití (7 až 10 dnů) a neměl by být předepisován v množství přesahujícím zásobu jednoho měsíce. Závislost se může objevit již za čtyři týdny.

Benzodiazepiny, včetně diazepamu, temazepamu, nitrazepamu a flunitrazepamu, tvoří největší objem padělaných receptů na léky ve Švédsku, celkem 52% padělaných léků je pro benzodiazepiny, což naznačuje, že benzodiazepiny jsou hlavní skupinou léků na předpis, které jsou zneužívány.[85]

Nitrazepam je ve Švédsku často zjišťován v případech osob podezřelých z řízení pod vlivem drog. U podezřelých řidičů s poruchami se ve vysokém množství vyskytují i jiné benzodiazepiny a zolpidem a zopiklon. U mnoha řidičů hladiny v krvi výrazně překračují rozmezí terapeutických dávek, což naznačuje vysoký stupeň potenciálu zneužívání benzodiazepinů a zolpidemu a zopiklonu.[86] V Severním Irsku v případech, kdy byly při testech u řidičů s poruchami zjištěny drogy, byly benzodiazepiny zjištěny v 87% případů.[87]

Kognitivní behaviorální terapie

Nitrazepam, temazepam a zopiklon jsou nejčastěji předepisovaná hypnotika ve Spojeném království. Hypnotika mají pro léčbu chronické nespavosti nízkou hodnotu. Bylo prokázáno, že užívání hypnotik snižuje pracovní výkon, zvyšuje absentérství, zvyšuje počet dopravních nehod, zvyšuje nemocnost, zvyšuje úmrtnost a je spojeno se zvýšeným výskytem úmyslného sebepoškozování. U starších osob byl zjištěn zvýšený počet pádů a zlomenin spojených s užíváním sedativních hypnotik. Všeobecně se má za to, že užívání hypnotik déle než 4 týdny je nežádoucí pro všechny věkové skupiny pacientů. Mnoho kontinuálních uživatelů hypnotik vykazuje poruchy spánku jako důsledek tolerance, ale dochází ke zhoršení rebound nebo abstinenční nespavosti, pokud je dávka snížena příliš rychle, což problém chronického užívání hypnotik ještě zhoršuje. Bylo zjištěno, že kognitivně behaviorální terapie je pro dlouhodobou léčbu nespavosti účinnější než sedativní hypnotika. U místních poskytovatelů ve Spojeném království neexistují žádné formální abstinenční programy pro benzodiazepiny. Metaanalýza publikovaných údajů o psychologické léčbě nespavosti ukazuje úspěšnost mezi 70 a 80 %. Rozsáhlá studie využívající kognitivně behaviorální terapii u chronických uživatelů sedativních hypnotik včetně nitrazepamu, temazepamu a zopiclonu zjistila, že CBT je výrazně účinnější dlouhodobou léčbou chronické nespavosti než sedativní hypnotika. U osob užívajících kognitivně behaviorální terapii bylo zjištěno trvalé zlepšení kvality spánku, spánkové latence, zvýšení celkového spánku, zlepšení účinnosti spánku, významné zlepšení vitality, fyzického a duševního zdraví při sledování po 3, 6 a 12 měsících. U osob užívajících CBT bylo zjištěno výrazné snížení celkového užívání sedativních hypnotik, přičemž 33 % uvedlo nulové užívání hypnotik. Bylo zjištěno, že věk není překážkou úspěšného výsledku CBT. Byl učiněn závěr, že CBT pro léčbu chronické nespavosti je flexibilní, praktická a nákladově efektivní léčba, a rovněž byl učiněn závěr, že CBT vede ke snížení příjmu benzodiazepinů u významného počtu pacientů.[88]

Byly hlášeny deprese CNS včetně somnolence, závratí, depresivní nálady, vzteku, násilí, únavy, ataxie, bolesti hlavy, závratě, poruchy paměti, poruchy motorických funkcí, ranní pocity kocoviny, nezřetelná řeč, snížená fyzická výkonnost, otupělé emoce, snížená bdělost, svalová slabost, dvojité vidění a nepozornost. Byly také hlášeny nepříjemné sny a opakovaná nespavost. Po podání nitrazepamu dochází také k vysoké míře zmatenosti, neohrabanosti.[89] Prodloužená reakční doba, problémy s koordinací a zhoršené učení a paměť.[90]

K poruchám učení a paměti dochází v důsledku působení léku na benzodiazepinové receptory, což způsobuje dysfunkci cholinergního neuronálního systému.[91] Nitrazepam způsobuje sníženou tvorbu serotoninu, který se úzce podílí na regulaci nálady a může být příčinou pocitů deprese u uživatelů nitrazepamu nebo jiných benzodiazepinů.[92]

Nitrazepam je dlouhodobě působící benzodiazepin s eliminačním poločasem 15-38 (průměrný eliminační poločas 26 hodin). Zbytkové „kocovinové“ účinky po nočním podávání nitrazepamu, jako je ospalost, zhoršené psychomotorické a kognitivní funkce, mohou přetrvávat do dalšího dne, což může zhoršit schopnost uživatelů bezpečně řídit a zvýšit riziko pádů a zlomenin kyčle.[93] Významné zhoršení zrakového vnímání a sedativní účinky přetrvávající do dalšího dne se typicky objevují při podávání nitrazepamu, jak bylo prokázáno v klinické studii u člověka hodnotící účinek nitrazepamu na maximální rychlost sackádu.[94]

Porucha psychomotorické funkce se může objevit zejména po opakovaném podávání, přičemž starší osoby jsou vůči tomuto nežádoucímu účinku zranitelnější.[95] Celková přesnost plnění úkolů je po opakovaném podávání nitrazepamu snížena a je způsobena kumulací léčiva nitrazepamu. Starší osoby jsou vůči těmto nežádoucím účinkům zranitelnější.[96]

Hypotenze,[97] mdloba, palpitace, vyrážka nebo svědění, gastrointestinální poruchy, změny libida. Velmi vzácně se mohou objevit paradoxní reakce, např. vzrušení, stimulace, halucinace, hyperaktivita a nespavost. Také deprese nebo zvýšené snění, dezorientace, těžká sedace, retrográdní amnézie, bolest hlavy, hypotermie, delirium tremens.[98] Jako nežádoucí účinek nitrazepamu byla hlášena akropestázie s příznaky včetně mravenčení a jehel v rukou a ztráty síly prstů a neobratnosti prstů.[99]

Nitrazepam interaguje s antibiotikem erythromycinem, které je silným inhibitorem CYP3A4, což ovlivňuje čas vrcholové koncentrace. Tato interakce není považována za klinicky významnou.[100] Nicméně úzkost, třes a deprese byly zdokumentovány v kazuistice po podání nitrazepamu a triazolamu. Po podání erythromycinu pacientovi se objevily opakující se halucinace a abnormální tělesné pocity. Pacient však měl akutní pneumonii a selhání ledvin. Současné podávání benzodiazepinových léků v terapeutických dávkách s erythromycinem může způsobit závažné psychotické příznaky zejména u pacientů s dalšími významnými fyzickými komplikacemi.[101]
Perorální antikoncepční pilulky snižují clearance nitrazepamu, což může vést ke zvýšení plazmatických hladin nitrazepamu a kumulaci.[102]
Rifampin významně zvyšuje clearance nitrazepamu a probenecid významně snižuje clearance nitrazepamu.[103] Cimetidin zpomaluje rychlost eliminace nitrazepamu, což vede k dlouhodobějším účinkům nitrazepamu a zvýšenému riziku akumulace.[104] Alkohol (etanol) v kombinaci s nitrazepamem může způsobit synergické posílení hypotenzivních vlastností jak benzodiazepinů, tak alkoholu.[105]
Benzodiazepiny včetně nitrazepamu mohou inhibovat glukuronidaci morfinu, což vede ke zvýšení hladin a prodloužení účinků morfinu.[106]

V lékařské literatuře bylo doporučeno, aby se při předepisování nitrazepamu dbalo zvýšené opatrnosti u všech osob v produktivním věku z důvodu významného zhoršení psychomotorických dovedností. Toto zhoršení je tím větší, čím vyšší je předepsaná dávka.[107]
Nitrazepam v dávkách 5 mg a více způsobuje významné zhoršení bdělosti v kombinaci se zvýšenými pocity ospalosti.[108] Dávky nitrazepamu již od 5 mg mohou zhoršit řidičské dovednosti.[109] Proto by lidé, kteří řídí nebo vykonávají činnosti vyžadující bdělost, měli při užívání nitrazepamu dbát zvýšené opatrnosti nebo se jim všem společně vyhnout.[110]

Opatrnost u starších pacientů. Bylo zjištěno, že nitrazepam je nebezpečný u starších pacientů vzhledem k významnému zvýšenému riziku pádů.[111] Toto zvýšené riziko je pravděpodobně způsobeno přetrvávajícími účinky nitrazepamu až do dalšího dne.[112] Nitrazepam je obzvláště nevhodné hypnotikum pro starší pacienty, protože vyvolává postižení charakterizované celkovým zhoršením duševních funkcí, neschopností chůze, inkontinencí, dysartrií, zmateností, sklonem k klopýtání, pády a dezorientací, které se mohou objevit při dávkách již od 5 mg. Symptomatologie vyvolaná nitrazepamem může vést k chybné diagnóze onemocnění mozku u starších pacientů, např. demence, a může také vést k příznakům posturální hypotenze, která může být také chybně diagnostikována. Bylo hlášeno, že geriatrické oddělení vyšetřuje až 7 pacientů měsíčně s postižením a zdravotními problémy vyvolanými nitrazepamem. Bylo doporučeno, aby se nitrazepam připojil k barbiturátům v tom, že není předepisován starším osobám.[113] Bylo zjištěno, že pouze nitrazepam a lorazepam zvyšují riziko pádů a zlomenin u starších osob.[114] Deprese CNS se vyskytuje mnohem častěji u starších osob a je častá zejména v dávkách nad 5 mg nitrazepamu.[115] Mladí i staří pacienti uvádějí, že po 3 nocích užívání nitrazepamu spí lépe, ale také uvádějí, že se cítí méně bdělí a jsou pomalejší při psychomotorických testech až 36 hodin po požití nitrazepamu. Starší osoby vykazovaly kognitivní deficity, což navzdory podobným plazmatickým hladinám léku činilo v psychomotorických testech výrazně více chyb než mladší pacienti, což naznačuje, že starší osoby jsou citlivější na nitrazepam kvůli zvýšené citlivosti stárnoucího mozku na nitrazepam. Zmatenost a dezorientace může být důsledkem chronického podávání nitrazepamu starším osobám. Také účinky jednorázové dávky nitrazepamu mohou přetrvávat až 60 hodin po podání.[116]

Opatrnost u dětí. Nitrazepam se nedoporučuje používat u dětí mladších 18 let. Použití u velmi malých dětí může být zvláště paměťové. Nitrazepam byl spolu s léky difenylhydantoinem a klonazepamem zapleten do smrti 7 a půl měsíční holčičky. Vyvinuly se u ní inkluze skládající se z lamelárních profilů, umístěných v cytosomech vázaných na membránu, které byly před smrtí nalezeny zejména v astrocytech, ale také v neuronech a v axonech periferních nervů. Bylo také zjištěno, že počet lipofoscinových tělísek se zvýšil.[117] U dětí léčených nitrazepamem pro epilepsie se může vyvinout tolerance během několika měsíců dalšího užívání, přičemž při dlouhodobém užívání často dochází ke zvyšování dávek. Spavost, zhoršení motorických dovedností a ataxie byly častými nežádoucími účinky u dětí s tuberózní sklerózou léčených nitrazepamem. Nežádoucí účinky nitrazepamu mohou u dětí léčených nitrazepamem narušit rozvoj motorických a kognitivních dovedností. Vysazení nitrazepamu vedlo pouze příležitostně k návratu záchvatů a u některých dětí vysazených z léčby nitrazepamem se jevilo zlepšení. Vývoj, např. schopnost chůze v 5 letech, byl u mnoha dětí užívajících nitrazepam zhoršen, ale nebyl zhoršen několika dalšími antiepileptiky, která neobsahují benzodiazepiny. Doporučuje se, aby u dětí léčených nitrazepamem byla provedena kontrola a jejich léčba nitrazepamem byla postupně vysazována, kdykoli to bude vhodné.[118]

Opatrnost při hypotenzi. Opatrnost u osob trpících hypotenzí, nitrazepam může hypotenzi zhoršit.[97]

Opatrnost při hypotyreóze. Opatrnosti je třeba u osob s hypotyreózou, protože tento stav může způsobit dlouhé zpoždění metabolismu nitrazepamu vedoucí k významné kumulaci léčiva.[119]

Nitrazepam je dlouhodobě působící benzodiazepin a existuje riziko kumulace léku, i když se během metabolismu netvoří žádné aktivní metabolity. Akumulace se může objevit v různých tělesných orgánech včetně srdce, kumulace je u dětí ještě větší. Nitrazepam rychle prostupuje placentou a ve velkém množství je také přítomen v mateřském mléce. Proto je třeba se nitrazepamu a benzodiazepinům během těhotenství a kojení vyhnout.[120] V časném těhotenství jsou hladiny nitrazepamu u dítěte nižší než u matky a v pozdějších stádiích těhotenství se nitrazepam vyskytuje ve stejných hladinách u matky i nenarozeného dítěte.[121] Mezinárodně je známo, že benzodiazepiny při užívání během těhotenství způsobují škody a nitrazepam je lék kategorie D během těhotenství.

Benzodiazepiny jsou lipofilní a rychle pronikají membránami, a proto rychle pronikají do placenty s výrazným vychytáváním léku. Užívání benzodiazepinů, např. nitrazepamu v pozdním těhotenství, zvláště vysoké dávky, mohou mít za následek syndrom plovoucích novorozenců.[122] Užívání ve třetím trimestru těhotenství může mít za následek vývoj těžkého benzodiomu u novorozence. Příznaky z vysazení benzodiazepinů u novorozence mohou zahrnovat hypotonii, neochotu sát, apnoeická kouzla, cyanózu a zhoršené metabolické reakce na stres z chladu. Tyto příznaky mohou přetrvávat hodiny nebo měsíce po narození.[123]

Nitrazepamu je třeba se vyvarovat u pacientů s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN), zejména během akutních exacerbací CHOPN, vzhledem k tomu, že u pacientů, kteří užívají hypnotika, se může objevit závažná respirační deprese.[124]

Nitrazepamu je třeba se vyvarovat u pacientů, kteří řídí nebo obsluhují stroje. Studie hodnotící řidičské schopnosti uživatelů sedativních hypnotik zjistila, že uživatelé nitrazepamu byli významně zhoršeni až 17 hodin po podání, zatímco uživatelé temazepamu nevykazovali významné zhoršení schopnosti řídit. Tyto výsledky odrážejí dlouhodobě působící povahu nitrazepamu.[125]

Nitrazepam je lék, který se velmi často podílí na drogové intoxikaci, včetně předávkování.[126]
Předávkování nitrazepamem může vést ke stereotypním příznakům předávkování benzodiazepinem, včetně intoxikace, poruchy rovnováhy a nesrozumitelné řeči. V případech závažného předávkování může dojít až ke komatóznímu stavu s možností úmrtí.
Riziko předávkování nitrazepamem se významně zvyšuje, pokud je nitrazepam zneužíván ve spojení s opiáty, jak bylo zdůrazněno v přehledu úmrtí uživatelů opiátu buprenorfinu.[127] Závažné předávkování nitrazepamem vedoucí ke kómatu způsobuje prodloužení centrálního somatosenzorického vodicího času (CCT) po střední stimulaci nervů a rozptýlení N20. Sluchové potenciály vyvolané mozkovým kmenem vykazují opožděné mezivrcholové latence (IPL) I-III, III-V a I-V. Toxické předávkování nitrazepamem tedy způsobuje prodloužený CCT a IPL.[128]

Benzodiazepiny byly ve Švédsku zapleteny do 39 % sebevražd otravou drogami, přičemž nitrazepam, temazepam a flunitrazepam představovaly 90 % sebevražd zapletených do benzodiazepinů, a to u starších osob po dobu 2 desetiletí. Ve třech čtvrtinách případů byla smrt způsobena utonutím, typicky ve vaně. Benzodiazepiny byly v tomto přehledu švédských úmrtních listů převládající drogovou třídou u sebevražd. V 72 % případů byly benzodiazepiny jedinou užívanou drogou. Benzodiazepiny a zejména temazepam, nitrazepam a flunitrazepam by proto měly být u starších osob předepisovány s opatrností.[129]
Ve vzorku mozku smrtelné otravy nitrazepamem byly v mozku zemřelé osoby zjištěny vysoké koncentrace nitrazepamu a jeho metabolitu.[130]

V retrospektivní studii úmrtí, kdy byly benzodiazepiny zapleteny do úmrtí, byly nejčastějšími benzodiazepiny nitrazepam, temazepam a flunitrazepam. Benzodiazepiny byly faktorem všech úmrtí souvisejících s drogovou závislostí v této studii příčin úmrtí. Nitrazepam, temazepam a flunitrazepam byly významně častěji zapleteny do úmrtí souvisejících se sebevraždou než přirozená úmrtí. Ve čtyřech případech byly benzodiazepiny samotné jedinou příčinou úmrtí.[131] V Austrálii byly nitrazepam a temazepam benzodiazepiny nejčastěji zjištěnými u úmrtí souvisejících s předávkováním drogami. Ve třetině případů byly benzodiazepiny jedinou příčinou úmrtí.[132]

Osoby s chronickými onemocněními jsou mnohem zranitelnější vůči smrtelnému předávkování nitrazepamem, protože při relativně nízkých dávkách může u těchto osob dojít k smrtelnému předávkování.[133]

Mogadon, Alodorm, Apodorm, Remnos, Somnite, Apodorm, Arem, Cavodan, Dima, Dormalon, Dormigen, Dormo-Puren, Dumolid, Eatan N, Eunoctin, Hypnotex, Imeson, Insoma, Insomin, Ipersed, Mitidin, Mogadan, Nilandron, Nitavan, Nitepam, Nitrados, Nitrapan, Nitravet, Nitrazadon, Nitrazep, Nitrazepan, Nitrazepol, Nitredon, Nitrosun, Novanox, Numbon, Onirema, Ormodon, Pacisyn, Paxadorm, Pelson, Pelsonfilina, Protraz, Radedorm, Remnos, Serenade, Somnibel N, Somnipar, Somnite, Sonebon, Sonotrat, Surem, Tri, Unisomnia, Nitrazepam Capsules BP 1993, Nitrazepam Oral Suspension BP 1993, Nitrazepam Tablets BP 1993.

Bromazepam •
Camazepam •
Carburazepam •
Chlordiazepoxid •
Cinolazepam •
Clonazepam •
Clorazepate •
Cyprazepam •
Delorazepam •
Demoxepam •
Diazepam •
Doxefazepam •
Elfazepam •
Ethyl carfluzepate •
Ethyl dirazepate •
Ethyl loflazepate •
Fletazepam •
Fludiazepam •
Flunitrazepam •
Flurazepam •
Flutemazepam •
Flutoprazepam •
Fosazepam •
Gidazepam •
Halazepam •
Iclazepam •
Lopirazepam •
Lorazepam •
Lormetazepam •
Meclonazepam •
Medazepam •
Menitrazepam •
Metaclazepam •
Motrazepam •
Nimetazepam •
Nitrazepam
Nitrazepam •
Nordazepam
Nortetrazepam •
Oxazepam •
Phenazepam •
Pinazepam •
Pivoxazepam •
Prazepam •
Proflazepam •
Quazepam •
QH-II-66 •
Reclazepam •
Sulazepam •
Temazepam •
Tetrazepam •
Tolufazepam •
Tuclazepam •
Uldazepam

Arfendazam • Clobazam • Lofendazam • Triflubazam

Girisopam • GYKI-52466 • GYKI-52895 • Nerisopam • Tofisopam

Adinazolam •
Alprazolam •
Estazolam •
Flubromazolam •
Triazolam

Bretazenil •
Climazolam •
Flumazenil •
Imidazenil •
L-655,708 •
Loprazolam •
Midazolam •
PWZ-029 •
Ro15-4513 •
Ro48-6791 •
Ro48-8684 •
Sarmazenil •
SH-053-R-CH3-2′F

Cloxazolam •
Flutazolam •
Haloxazolam •
Mexazolam •
Oxazolam

Brotizolam • Ciclotizolam • Clotiazepam • Etizolam

Ripazepam • Zolazepam • Zomebazam

Bentazepam • Devazepid • Ketazolam • Razobazam • Tifluadom

{Valpromide} {Valnoctamide}

{Pheneturid} {Phenacemide}

{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}

Trimethadion • Paramethadion • Ethadion

{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam}

{Ethotoin} {Fenytoin} {Mefenytoin} {Fosphenytoin}

{Acetazolamid} {Ethoxzolamid} {Sultiame} {Methazolamid} {Zonisamid}

{Ethosuximid} {Phensuximid} {Mesuximid}

{Kyselina valproová} {Natrium-valproát} {Valproát semisodný} {Tiagabin}

Clobazam · Clonazepam · Clorazepat · Diazepam · Midazolam · Lorazepam · Nitrazepam

{Fenobarbital}
{Methylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaclon}