Opioidy

Opioid je analgetikum, které působí na základě vazby na opioidní receptory, které se nacházejí především v centrální nervové soustavě a gastrointestinálním traktu. Receptory v těchto dvou orgánových systémech zprostředkovávají jak příznivé účinky, tak nežádoucí vedlejší účinky opioidů.

Analgetické (bolest tišící) účinky opioidů jsou způsobeny snížením vnímání bolesti, snížením reakce na bolest a také zvýšením tolerance bolesti. Mezi nežádoucí účinky opioidů patří sedace, respirační deprese a zácpa. Opioidy mohou způsobit potlačení kašle, což může být jak indikací k podávání opioidů, tak i nezamýšleným vedlejším účinkem. Při trvalém podávání opioidů se může vyvinout fyzická závislost, která při náhlém přerušení podávání vede k abstinenčnímu syndromu. Opioidy mohou vyvolat pocit euforie a tento účinek spolu s fyzickou závislostí může u některých jedinců vést ke zneužívání opioidů. Zneužívání opiátů je však u pacientů, kterým jsou opioidy předepsány k léčbě bolesti, neobvyklé.

Ačkoli se termín opiát často používá jako synonymum pro opioid, správněji se omezuje na přírodní opiové alkaloidy obsažené v pryskyřici opiového máku a polosyntetické opioidy z nich odvozené.

Existuje řada širokých skupin opioidů:

Některé menší opiové alkaloidy a různé látky s opioidními účinky se vyskytují i jinde v přírodě, včetně alkaloidů obsažených v rostlinách Kratom, Corydalis a Salvia a některých druzích máku kromě Papaver somniferum, a existují kmeny, které produkují velké množství thebainu, důležité suroviny pro výrobu mnoha polosyntetických a syntetických opioidů. Ze všech více než 120 druhů máku produkují morfin pouze dva.

Mezi analgetiky je malý počet látek, které působí na centrální nervový systém, ale ne na opioidní receptory, a proto nemají žádné další (narkotické) vlastnosti opioidů, ačkoli mohou vyvolat euforii tím, že zmírňují bolest – euforii, která vzhledem ke způsobu vzniku není základem návyku, fyzické závislosti nebo závislosti. Mezi ně patří především nefopam, orfenadrin a možná fenyltoloxamin a/nebo některá další antihistaminika. Ostatní analgetika působí periferně. Výzkum začíná ukazovat, že morfin a příbuzné léky mohou mít skutečně i periferní účinky, například morfinový gel působí na popáleniny. Paracetamol je převážně centrálně působící analgetikum (nenarkotikum), které svůj účinek zprostředkovává působením na sestupné serotonergní (5-hydroxy triptaminergní) dráhy, aby zvýšilo uvolňování 5-HT (který inhibuje uvolňování mediátorů bolesti). Snižuje také aktivitu cyklooxygenázy.

Bylo zjištěno, že lidské tělo, stejně jako tělo některých dalších živočichů, přirozeně produkuje kromě známých endogenních opioidů také malé množství morfinu a kodeinu a pravděpodobně i některé jejich jednodušší deriváty, jako je heroin a dihydromorfin. Některé bakterie jsou schopny produkovat některé polosyntetické opioidy, jako je hydromorfon a hydrokodon, pokud žijí v roztoku obsahujícím morfin, resp. kodein.

Mnohé alkaloidy a další deriváty opiového máku nejsou opioidy ani narkotika; nejlepším příkladem je relaxant hladkých svalů papaverin. Okrajovým případem je noskapin, který má sice účinky na CNS, ale ne nutně podobné morfinu, a pravděpodobně patří do samostatné kategorie. Dextrometorfan (stereoizomer levometorfanu, polosyntetického opioidního agonisty) a jeho metabolit dextrorfan nemají navzdory strukturální podobnosti s jinými opioidy vůbec žádné opioidní agonistické účinky, místo toho jsou silnými NMDA antagonisty a agonisty sigma 1 a 2 a používají se v mnoha volně prodejných přípravcích proti kašli.

Opioidy se vážou na specifické opioidní receptory v centrálním nervovém systému a v dalších tkáních. Existují tři hlavní třídy opioidních receptorů, μ, κ, δ (mu, kappa a delta), i když jich bylo zaznamenáno až sedmnáct a zahrnují receptory ε, ι, λ a ζ (Epsilon, Iota, Lambda a Zeta). Alternativně se receptory σ (Sigma) již nepovažují za opioidní receptory, protože: nejsou reverzibilní opioidním inverzním agonistou naloxonem, nevykazují vysokou afinitu k vazbě ketaminu a fencyklidinu a jsou stereoselektivní pro dextro-rotační izomery, zatímco ostatní opioidní receptory jsou stereoselektivní pro laevo-rotační izomery. Kromě toho existují tři podtypy receptorů μ: μ1 a μ2 a nově objevený μ3. Dalším receptorem s klinickým významem je receptor podobný opioidnímu receptoru 1 (ORL1), který se podílí na reakcích na bolest a má také významnou roli při vzniku tolerance k μ-opioidním agonistům používaným jako analgetika. Všechny tyto receptory jsou vázané na G-protein a působí na GABAergní neurotransmisi. Farmakodynamická odpověď na opioid závisí na tom, na který receptor se váže, na jeho afinitě k tomuto receptoru a na tom, zda je opioid agonistou nebo antagonistou. Například supraspinální analgetické vlastnosti opioidního agonisty morfinu jsou zprostředkovány aktivací receptoru μ1, respirační deprese a fyzická závislost (dependence) receptorem μ2 a sedace a spinální analgezie receptorem κ. Každá skupina opioidních receptorů vyvolává odlišný soubor neurologických odpovědí, přičemž podtypy receptorů (jako např. μ1 a μ2) poskytují ještě měřitelně specifičtější odpovědi. jedinečná pro každý opioid je jejich odlišná vazebná afinita ke skupině (skupinám) opioidních receptorů (např. μ, κ a δ opioidní receptory se aktivují v různé míře podle specifické vazebné afinity opioidu, např. účinky μ opioidních receptorů jsou primární reakcí na opioid morfin nebo κ opioidní receptor sídlí jako primární vazebný receptor na ketazocin). Právě tento primární mechanismus umožňuje existenci tak široké třídy opioidů a jejich molekulárních vzorů, stejně jako jejich složení mírně se lišících účinků a vedlejších účinků, které souvisejí s jejich individuální molekulární strukturou/složením (které samo o sobě je zodpovědné za délku trvání účinku, přičemž primární metodou trvání opioidu je metabolické odbourávání).

Opioidy se již dlouho používají k léčbě akutní bolesti (např. pooperační bolesti). Zjistilo se, že jsou neocenitelné také v paliativní péči, kde zmírňují silnou, chronickou a invalidizující bolest při nevyléčitelných stavech, jako je rakovina. Navzdory všeobecnému přesvědčení nejsou ke zvládnutí bolesti u pokročilých nebo konečných stadií onemocnění nutné vysoké dávky, přičemž medián dávek u těchto pacientů činí pouze 15 mg perorálního morfinu každé čtyři hodiny (90 mg/24 hodin), tj. 50 % pacientů zvládá nižší dávky a požadavky se mohou vyrovnat na mnoho měsíců, a to navzdory skutečnosti, že opioidy mají ze všech kategorií léků jeden z největších potenciálů tolerance.

V posledních letech se v léčbě nenádorové chronické bolesti stále častěji používají opioidy. Tato praxe vyrostla na základě více než třicetiletých zkušeností v paliativní péči s dlouhodobým užíváním silných opioidů, které ukázaly, že závislost je při užívání léku k úlevě od bolesti vzácná. Základem toho, že výskyt iatrogenní závislosti na opioidech je v tomto prostředí o několik řádů nižší než v běžné populaci, je kombinace několika faktorů. Jedním z nich je otevřená a rozsáhlá komunikace a pečlivá dokumentace mezi pacientem, ošetřovateli, lékaři a lékárníky (farmaceuty); agresivní a důsledné používání střídání opioidů, adjuvantních analgetik, potenciátorů a léků, které se zabývají jinými prvky bolesti (NSAIDS) a vedlejšími účinky opioidů, jednak zlepšuje prognózu pacienta, jednak zřejmě přispívá k vzácnosti výskytu závislosti v těchto případech. Ve většině zemí podléhá užívání opioidů složitým právním a lékařským předpisům.

Jediné klinické indikace opioidů ve Spojených státech podle Drug Facts and Comparisons, 2005, jsou:

V USA lékaři prakticky nikdy nepředepisují opioidy pro psychickou úlevu (s úzkou výjimkou úzkosti způsobené dušností), přestože se o jejich psychologických výhodách hojně referuje a opiáty se až do poloviny 50. let 20. století široce používaly při depresích a úzkostech. Z této praxe neexistují prakticky žádné výjimky, a to ani za okolností, kdy vědci uvádějí, že opioidy jsou obzvláště účinné a kdy je možnost vzniku závislosti nebo zneužití velmi nízká – například při léčbě senilní demence, geriatrické deprese a psychických potíží v důsledku chemoterapie nebo terminální diagnózy (viz Abse; Berridge; Bodkin; Callaway; Emrich; Gold; Gutstein; Mongan; Portenoy; Reynolds; Takano; Verebey; Walsh; Way).

Použití opioidů v paliativní péči

Indikace pro podávání opioidů v paliativní péči zahrnují:

Opioidy se často používají v kombinaci s adjuvantními analgetiky (léky, které mají nepřímý účinek na bolest). V paliativní péči se opioidy nedoporučují pro sedaci nebo úzkost, protože podle zkušeností jsou v těchto rolích neúčinnými prostředky. Některé opioidy jsou relativně kontraindikovány při selhání ledvin z důvodu kumulace mateřského léčiva nebo jejich aktivních metabolitů (např. morfin a oxykodon). Věk (mladý nebo starý) není kontraindikací silných opioidů. Některé syntetické opioidy, např. petidin, mají metabolity, které jsou skutečně neurotoxické, a proto by měly být používány pouze v akutních situacích.

Neklinické užívání bylo v USA kriminalizováno Harrisonovým zákonem o dani z narkotik z roku 1914 a dalšími zákony po celém světě. Od té doby je téměř veškeré neklinické užívání opioidů hodnoceno nulou na stupnici souhlasu téměř všech společenských institucí. Ve Spojeném království však zpráva Resortního výboru pro morfin a heroinovou závislost z roku 1926 pod vedením předsedy Královské lékařské fakulty znovu potvrdila lékařskou kontrolu a zavedla „britský systém“ kontroly – který trval až do 60. let 20. století; v USA zákon o kontrolovaných látkách z roku 1970 výrazně zmírnil tvrdost Harrisonova zákona.

Před dvacátým stoletím bylo institucionální schválení často vyšší, a to i v Evropě a Americe. V některých kulturách bylo schvalování opioidů výrazně vyšší než schvalování alkoholu.

Celosvětový nedostatek léků na bázi máku

Světová zdravotnická organizace označila morfin a další léky na bázi máku za nezbytné při léčbě silné bolesti. Pouze šest zemí však využívá 77 % světových zásob morfinu, takže v mnoha rozvíjejících se zemích chybí léky proti bolesti.. Současný systém dodávek makových surovin pro výrobu léků na bázi máku je regulován Mezinárodním úřadem pro kontrolu omamných látek podle ustanovení Jednotné úmluvy o omamných látkách z roku 1961. Množství makových surovin, které může každá země na základě těchto ustanovení ročně poptávat, musí odpovídat odhadu potřeb země, který se bere z národní spotřeby v předchozích dvou letech. V mnoha zemích dochází k nedostatečnému předepisování morfinu kvůli vysokým cenám a nedostatečnému školení v předepisování léků na bázi máku. Světová zdravotnická organizace nyní spolupracuje s národními správami různých zemí na školení zdravotnických pracovníků a na vypracování národních předpisů týkajících se předepisování léků, aby se usnadnilo větší předepisování léků na bázi máku.

Další myšlenku na zvýšení dostupnosti morfinu navrhuje Rada Senlis, která ve svém návrhu afghánského morfinu navrhuje, aby Afghánistán poskytoval levné řešení pro úlevu od bolesti rozvíjejícím se zemím v rámci systému dodávek druhé úrovně, který by doplnil současný regulovaný systém INCB tím, že by zachoval rovnováhu a uzavřený systém, který zavádí, a zároveň poskytoval hotový morfin těm, kteří trpí silnými bolestmi a nemají přístup k lékům na bázi máku v rámci současného systému.

Mezi časté nežádoucí účinky u pacientů užívajících opioidy k úlevě od bolesti patří: nevolnost a zvracení, ospalost, svědění, sucho v ústech, mióza a zácpa.

Mezi vzácné nežádoucí účinky u pacientů užívajících opioidy k úlevě od bolesti patří: s dávkou související respirační deprese (zejména u silnějších opioidů), zmatenost, halucinace, delirium, kopřivka, hypotermie, bradykardie/tahykardie, ortostatická hypotenze, závratě, bolest hlavy, retence moči, spasmus močovodu nebo žlučových cest, svalová rigidita, myoklonus (při vysokých dávkách) a zrudnutí (v důsledku uvolňování histaminu, s výjimkou fentanylu a remifentanilu).

U některých pacientů byla pozorována opioidy indukovaná hyperalgezie, kdy jedinci užívající opioidy ke zmírnění bolesti mohou paradoxně pociťovat větší bolest v důsledku podávání léků. Tento jev, ačkoli je vzácný, se vyskytuje u některých pacientů v paliativní péči, nejčastěji při rychlém zvyšování dávky. Pokud se s ním setkáte, může střídání několika různých opioidních analgetik zmírnit vznik hyperalgezie.

Terapeutické i chronické užívání opioidů může narušit funkci imunitního systému. Opioidy snižují proliferaci progenitorových buněk makrofágů a lymfocytů a ovlivňují diferenciaci buněk (Roy & Loh, 1996). Opioidy mohou také inhibovat migraci leukocytů. Význam této skutečnosti v souvislosti s úlevou od bolesti však není znám.

Léčba nežádoucích účinků opioidů

Většinu nežádoucích účinků lze úspěšně zvládnout. (Úplnější informace naleznete na stránkách Palliativedrugs.com a v online receptáři paliativní péče.)

Nevolnost: tolerance se dostaví během 7-10 dnů, během nichž jsou velmi účinná antiemetika (např. nízká dávka haloperidolu 1,5-3 mg jednou na noc). Silnější antiemetika, jako je ondansetron nebo tropisetron, mohou být indikována, pokud je nevolnost závažná nebo trvá delší dobu, ačkoli se jim obvykle vyhýbáme kvůli jejich vysoké ceně, pokud není nevolnost skutečně problematická.

Zvracení: pokud je příčinou žaludeční stáza (zvracení velkého objemu, krátká nevolnost vystřídaná zvracením, jícnový reflux, plnost v epigastriu, časné nasycení), lze jej zvládnout prokinetiky (např. domperidonem nebo metoklopramidem 10 mg každých 8 hodin), ale obvykle musí být zahájeno neorální cestou (např. subkutánně u metoklopramidu, rektálně u domperidonu).

Ospalost: tolerance se obvykle vyvine během 5-7 dnů, ale pokud je obtěžující, často pomůže přechod na alternativní opioid. Některé opioidy, jako je diamorfin, mají tendenci být obzvláště sedativní, zatímco jiné, jako je oxykodon a meperidin (petidin), mají tendenci vyvolávat menší sedaci, ale reakce jednotlivých pacientů se mohou výrazně lišit a k nalezení nejvhodnějšího léku pro konkrétního pacienta může být nutná určitá míra pokusů a omylů.

Svědění: při použití opioidů k úlevě od bolesti nebývá závažným problémem, ale v případě potřeby jsou antihistaminika užitečná proti svědění. Nesedativní antihistaminika, jako je fexofenadin, jsou vhodnější, aby se zabránilo zvýšení ospalosti vyvolané opioidy, ačkoli některá sedativní antihistaminika, jako je orfenadrin, mohou být užitečná, protože vyvolávají synergický analgetický účinek, který umožňuje použití menších dávek opioidů při zachování účinné analgezie. Z tohoto důvodu byly na trh uvedeny některé kombinované přípravky obsahující opioidy a antihistaminika, jako je například Meprozine (meperidin/promethazin) a Diconal (dipipanon/cyklizin), jejichž další výhodou může být také snížení nevolnosti.

Zácpa: objevuje se u 99 % pacientů užívajících opioidy, a protože na tento problém nevzniká tolerance, téměř všichni pacienti užívající opioidy budou potřebovat projímadlo. Více než 30 let zkušeností v paliativní péči ukázalo, že většině zácpy způsobené opioidy lze úspěšně předcházet: „Zácpa se léčí projímadly a přípravky na změkčení stolice“ (Burton 2004, 277). Podle Abseho „je velmi důležité dávat pozor na zácpu, která může být závažná“ a „může být velmi významnou komplikací“ (Abse 1982, 129), pokud je ignorována. V současné době se vyvíjejí periferně působící antagonisté opioidů, jako je alvimopan a methylnaltrexon (Relistor), u nichž bylo zjištěno, že účinně zmírňují zácpu vyvolanou opioidy, aniž by ovlivňovaly analgezii nebo vyvolávaly abstinenční příznaky.

Respirační deprese: Přestože se jedná o nejzávažnější nežádoucí účinek spojený s užíváním opioidů, obvykle se objevuje při použití jedné intravenózní dávky u pacienta, který opioidy neužívá. U pacientů užívajících opioidy pravidelně k úlevě od bolesti dochází k rychlé toleranci na respirační depresi, takže nepředstavuje klinický problém. Bylo vyvinuto několik léků, které mohou zcela blokovat respirační depresi i při vysokých dávkách silných opioidů, aniž by byla ovlivněna analgezie, ačkoli jediným lékem stimulujícím dýchání, který je v současné době pro tento účel schválen, je doxapram, který má v této aplikaci jen omezenou účinnost. Novější léky, jako jsou BIMU-8 a CX-546, však mohou být mnohem účinnější.

Zvrácení účinku opioidů: Účinek opioidů lze rychle zvrátit pomocí antagonisty opioidů (doslova inverzního agonisty), jako je naloxon nebo naltrexon. Tito kompetitivní antagonisté se vážou na opioidní receptory s vyšší afinitou než agonisté, ale receptory neaktivují. Tím vytěsní agonistu, čímž oslabí a/nebo zvrátí účinky agonisty. Eliminační poločas naloxonu však může být kratší než poločas samotného opioidu, takže může být nutné opakované dávkování nebo kontinuální infuze, případně může být použit déle působící antagonista, jako je nalmefen. U pacientů pravidelně užívajících opioidy je nezbytné, aby byl opioid vysazen pouze částečně, aby se předešlo závažné a obtěžující reakci probuzení v nesnesitelných bolestech. Toho se dosáhne tak, že se nepodá plná dávka (např. naloxon 400 μg), ale podává se v malých dávkách (např. naloxon 40 μg), dokud se nezlepší dechová frekvence. Poté se zahájí infuze, aby se reverzní dávka udržela na této úrovni a zároveň se zachovala úleva od bolesti.

Studie za posledních 20 let opakovaně prokázaly, že opioidy jsou při správném užívání bezpečné. Ve Velké Británii dvě studie prokázaly, že dvojnásobné dávky morfinu před spaním nezvyšují počet úmrtí během noci a že zvýšení dávky sedativ není spojeno se zkrácením doby přežití (n=237). Další studie ve Velké Británii ukázala, že dechová frekvence se při podávání morfinu při dušnosti pacientům se špatnou dechovou funkcí nezměnila (n=15). V Austrálii nebyla zjištěna žádná souvislost mezi dávkami opioidů, benzodiazepinů nebo haloperidolu a přežitím. Na Tchaj-wanu studie ukázala, že podávání morfinu k léčbě dušnosti při přijetí a v posledních 48 hodinách nemělo vliv na přežití. Přežití japonských pacientů, kteří v posledních 48 hodinách užívali vysoké dávky opioidů a sedativ, bylo stejné jako u pacientů, kteří tyto léky neužívali. U amerických pacientů, kterým byly odpojeny ventilátory, opioidy smrt neurychlily, zatímco benzodiazepiny vedly k delšímu přežití (n=75). Morfin podávaný starším pacientům ve Švýcarsku kvůli dušnosti nevykazoval žádný vliv na dechové funkce (n=9, randomizovaná kontrolovaná studie). Injekce morfinu podávané subkutánně kanadským pacientům s restriktivním respiračním selháním nezměnily jejich dechovou frekvenci, dechové úsilí, hladinu kyslíku v arteriích ani hladinu oxidu uhličitého na konci dechu. Ani při intravenózním podání opioidů nedochází k dechové depresi.

Pečlivá titrace dávky opioidů může zajistit účinnou úlevu od bolesti a zároveň minimalizovat nežádoucí účinky. Bylo prokázáno, že morfin a diamorfin mají širší terapeutické rozmezí nebo „bezpečnostní rozpětí“ než některé jiné opioidy. Nelze říci, kteří pacienti potřebují nízké dávky a kteří vysoké, proto je třeba u všech začít s nízkými dávkami, pokud se nemění z jiného silného opioidu.

Tolerance je proces, při němž dochází k neuroadaptaci (prostřednictvím desenzitizace receptorů), která vede ke snížení účinku léku. Tolerance je u některých účinků výraznější než u jiných – tolerance vzniká rychle u účinků na náladu, svědění, zadržování moči a útlum dýchání, ale pomaleji se objevuje u analgezie a dalších fyzických nežádoucích účinků. Tolerance však nevzniká na zácpu nebo miózu.

Toleranci na opioidy snižuje řada látek, včetně blokátorů kalciových kanálů, intratekálního hořčíku a zinku a antagonistů NMDA, jako je ketamin. Ke snížení tolerance na opioidy se používá také antagonista cholecystokininu proglumid a pro tuto aplikaci se zkoumají i novější látky, jako je inhibitor fosfodiesterázy ibudilast.

Nedostatek hořčíku a zinku urychluje vznik tolerance na opioidy [Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] a relativní nedostatek těchto minerálů je poměrně častý v důsledku nízkého obsahu hořčíku/zinku v potravinách a užívání látek, které je vyčerpávají, včetně diuretik (např. alkohol, kofein/teofylin) a kouření. Snížení příjmu těchto látek a užívání doplňků stravy se zinkem/hořčíkem může zpomalit rozvoj tolerance na opiáty.

Závislost je charakterizována velmi nepříjemnými abstinenčními příznaky, které se objeví, pokud je užívání opioidů náhle přerušeno po vzniku tolerance. Mezi abstinenční příznaky patří silná dysforie, pocení, nevolnost, rýma, deprese, silná únava, zvracení a bolest. Pomalé snižování příjmu opioidů v průběhu dnů a týdnů abstinenční příznaky zmírní nebo odstraní. Rychlost a závažnost odvykání závisí na poločasu rozpadu opioidu – odvykání heroinu a morfinu probíhá rychleji a je závažnější než odvykání metadonu, ale odvykání metadonu trvá déle. Po akutní fázi odvykání často následuje vleklé stadium deprese a nespavosti, které může trvat i několik měsíců. Příznaky odvykání od opioidů lze léčit i jinými léky, ale s nízkou účinností.

Závislost je proces, při kterém vzniká fyzická a/nebo psychická závislost na droze – včetně opioidů. Abstinenční příznaky mohou závislost posilovat a vést uživatele k tomu, aby v užívání drogy pokračoval. Psychická závislost je častější u osob užívajících opioidy rekreačně, u pacientů užívajících opioidy k úlevě od bolesti je vzácná. Bylo prokázáno, že několik léků účinně blokuje závislost na opioidních drogách, zejména rostlinný extrakt ibogain a jeho novější derivát 18-methoxykoronaridin.

Zneužívání drog je zneužívání drog, které má negativní důsledky. Opioidy jsou zneužívány kvůli své schopnosti vyvolávat euforii a proto, že se jedinci mohou stát fyzicky závislými. Zneužívání opioidů je však u pacientů léčených opioidy k úlevě od bolesti neobvyklé.

Mezi dunniod-peptidy, které se v těle vytvářejí, patří:

β-endorfin je exprimován v buňkách pro-opiomelanokortinu (POMC) v arcuate nucleus a v malé populaci neuronů v mozkovém kmeni a působí prostřednictvím μ-opioidních receptorů. β-endorfin má mnoho účinků, včetně vlivu na sexuální chování a chuť k jídlu. β-endorfin je také vylučován do oběhu z kortikotropů a melanotropů hypofýzy. α-neoendorfin je také exprimován v buňkách POMC v arcuátním jádru.

[met]-enkefalin je široce rozšířen v CNS; [met]-enkefalin je produktem genu proenkefalin a působí prostřednictvím μ a δ-opioidních receptorů. [leu]-enkefalin, rovněž produkt genu proenkefalin, působí prostřednictvím δ-opioidních receptorů.

Dynorfin působí prostřednictvím κ-opioidních receptorů a je široce rozšířen v CNS, včetně míchy a hypotalamu, zejména v arcuate nucleus a v neuronech oxytocinu a vazopresinu v supraoptickém jádru.

Endomorfin působí prostřednictvím μ-opioidních receptorů a je na těchto receptorech silnější než jiné endogenní opioidy.

Fenantreny přirozeně se vyskytující v opiu:

Přípravky ze směsi opiových alkaloidů, včetně papaveretu, se stále příležitostně používají.

Deriváty difenylpropylaminu

{Alfentanil}
{Buprenorfin}
{Karfentanil}
{Codeine}
{Codeinone}
{dextropropoxyphenes}
{Diamorfiny (heroin)}
{Dihydrokodein}
{Fentanyl}
{hydrokodony}
{Hydromorfon}
{Methadone}
{Morfin}
{Morfinon}
{Oxycodone}
{Oxymorfon}
{Pethidine (Meperidine)}
{Remifentanil}
{Sufentanil}
{Tramadol}

Buprenorfin, butorfanol, kodein, dextropropoxyfen, diamorfin, dihydrokodein, fentanyl, hydrokodon, hydromorfon, ketobemidon, levorfanol, metadon, morfin, nikomorfin, opium, oxykodon, oxymorfon, petidin, tramadol, tapentadol.

aminofenazon, metamizol, fenazon

Konopí, tetrahydrokanabinol, AM404

Paracetamol (acetaminofen), fenacetin

Zikonotid, Ibuprofen, Ketoprofen, Kyselina mefenamová, Naproxen, Diklofenak, Flurbiprofen, Diflunisal, Indometacin, Ketorolac, Meloxicam, Piroxicam