Otrava ethylenglykolem je způsobena požitím ethylenglykolu (primární složka automobilové nemrznoucí směsi a hydraulické brzdové kapaliny). Ethylenglykol by neměl být zaměňován s propylenglykolem, běžnou potravinářskou přídatnou látkou. Ethylenglykol je toxická, bezbarvá, bez zápachu, téměř netěkavá kapalina se sladkou chutí, kterou kvůli své sladkosti příležitostně konzumují děti a psi. Po požití následuje třístupňová progrese příznaků otravy počínaje intoxikací a zvracením, až poté dochází k metabolické acidóze, kardiovaskulární dysfunkci a nakonec k akutnímu selhání ledvin. Hlavní příčinou toxicity není samotný ethylenglykol, ale jeho metabolity. Hlavními metabolity způsobujícími toxicitu jsou kyselina glykolová a kyselina šťavelová.
Lékařská diagnóza otravy se nejspolehlivěji provádí měřením ethylenglykolu v krvi. Mnohé nemocnice však nemají zařízení k provedení tohoto testu a při diagnostice otravy se musí spolehnout na abnormality v biochemii těla. Diagnóze lze pomoci také vyšetřením moči na přítomnost krystalů šťavelanu vápenatého. Léčba spočívá v počáteční stabilizaci pacienta, po níž následuje použití antidot. Použitými antidoty jsou buď ethanol nebo fomepizol (Antizol). Antibiota působí tak, že blokují enzym zodpovědný za metabolizaci ethylenglykolu, a tím zastavují progresi otravy. Hemodialýza se také používá k odstraňování ethylenglykolu a jeho metabolitů z krve. Pokud se provádí lékařská léčba, prognóza je obecně dobrá, většina pacientů se plně uzdraví. Otrava je poměrně častá a kvůli její chuti děti a zvířata někdy konzumují velké množství ethylenglykolu. Denatonium-benzoát, hořká látka, se přidává do mnoha nemrznoucích produktů, aby se zabránilo náhodnému nebo úmyslnému požití.
Příznaky otravy etylenglykolem obvykle následují po třífázové progresi, i když u otrávených jedinců se ne vždy rozvine každé stádium.
Kyselina glykolová je hlavním metabolitem ethylenglykolu zodpovědným za toxicitu
Třemi hlavními systémy ovlivněnými otravou ethylenglykolem jsou centrální nervový systém, metabolické procesy a ledviny. Centrální nervový systém je ovlivněn v časném stadiu otravy v důsledku přímého působení ethylenglykolu. Podobně jako ethanol způsobuje intoxikaci, po které následuje ospalost nebo kóma. V důsledku přímého účinku se mohou objevit záchvaty. Toxický mechanismus otravy ethylenglykolem je způsoben hlavně metabolity ethylenglykolu. Zpočátku je metabolizován alkoholdehydrogenázou na glykolaldehyd, který je pak oxidován na kyselinu glykolovou. Zvýšení metabolitů může způsobit encefalopatii nebo cerebrální edém. Metabolické účinky nastávají 12 až 36 hodin po požití a způsobují především metabolickou acidózu, která je způsobena hlavně nahromaděnou kyselinou glykolovou. Jako vedlejší účinek prvních dvou kroků metabolismu se vyskytuje zvýšení koncentrace kyseliny mléčné v krvi, což přispívá k laktátové acidóze. Tvorba kyselých metabolitů způsobuje také inhibici dalších metabolických cest, jako je oxidativní fosforylace.
Renální toxicita ethylenglykolu nastává 24 až 72 hodin po požití a je způsobena přímým cytotoxickým účinkem kyseliny glykolové. Kyselina glykolová je pak metabolizována na kyselinu glyoxylovou a nakonec na kyselinu šťavelovou. Kyselina šťavelová se váže s vápníkem za vzniku krystalů šťavelanu vápenatého, které mohou ukládat a poškozovat mnoho oblastí těla včetně mozku, srdce, ledvin a plic. Nejvýznamnějším účinkem je hromadění krystalů šťavelanu vápenatého v ledvinách, které způsobuje poškození ledvin vedoucí k oligurickému nebo anurickému akutnímu selhání ledvin. Krokem limitujícím rychlost v této kaskádě je přeměna glykolové na kyselinu glyoxylovou. Za toxicitu je zodpovědná především akumulace kyseliny glykolové v těle.
Bylo prokázáno, že ethylenglykol je toxický pro člověka a je toxický i pro domácí zvířata, jako jsou kočky a psi. Toxická dávka vyžadující lékařské ošetření je různá, ale považuje se za více než 0,1 ml na kg tělesné hmotnosti (ml/kg) čisté látky. To je zhruba 16 ml 50% ethylenglykolu pro dospělého o hmotnosti 80 kg a 4 ml pro dítě o hmotnosti 20 kg. Centra pro kontrolu jedů často používají jako dávku vyžadující posouzení v nemocnici více než jen olíznutí nebo ochutnání u dítěte nebo více než sousto u dospělého.
U lidí byla udávána orálně letální dávka ve výši přibližně 1,4 ml/kg čistého ethylenglykolu. To je přibližně 224 ml 50% ethylenglykolu pro dospělého o hmotnosti 80 kg a 56 ml pro dítě o hmotnosti 20 kg. Ačkoli při dávkách mnohem vyšších došlo k přežití při lékařské léčbě, při 30 ml koncentrátu u dospělého došlo k úmrtí. V klasifikaci nebezpečných látek EU je „škodlivý“ (Xn), zatímco více toxických látek je klasifikováno jako „toxické“ (T) nebo „velmi toxické“ (T+). Americká Agentura pro ochranu životního prostředí obecně zařazuje látky, které jsou pro dospělé smrtelné při hmotnosti vyšší než 30 g, do třídy toxicity III.
Ethylenglykol má nízký tlak par; za normálních teplot se snadno nevypařuje, a proto je nepravděpodobné, že by po inhalačních expozicích došlo k vysokým koncentracím na vzduchu nebo intoxikaci. Tam, kde se tvoří mlhy nebo mlhy, může být mírné riziko otravy, i když to zřídka vede k otravě, protože ethylenglykol způsobuje podráždění a kašel při vdechnutí a upozorňuje oběti na jeho přítomnost. Ethylenglykol se dobře nevstřebává kůží, což znamená, že otravy po dermální expozici jsou také méně časté.
Mikroskopie moči ukazuje krystaly šťavelanu vápenatého v moči
Vzhledem k tomu, že mnohé z klinických příznaků otravy etylenglykolem jsou nespecifické a vyskytují se u mnoha otrav, je diagnóza často obtížná. Nejspolehlivěji se diagnostikuje měřením koncentrace etylenglykolu v krvi. Ethylenglykol v biologických tekutinách lze snadno určit plynovou chromatografií. Mnoho nemocničních laboratoří nemá možnost tento krevní test provést a při absenci tohoto testu musí být diagnóza stanovena na základě klinické prezentace pacienta. V této situaci je užitečným testem pro diagnostiku otravy měření osmolalové mezery. Sérová osmolalita pacientů se měří poklesem bodu mrazu a pak se porovnává s předpokládanou osmolalitou na základě pacientem naměřeného sodíku, glukózy, dusíku močoviny v krvi a jakéhokoli ethanolu, který mohl být požit. Přítomnost velké osmolalové mezery podporuje diagnózu otravy etylenglykolem. Normální osmolarová mezera však nevylučuje expozici etylenglykolu kvůli velké individuální variabilitě.
Zvýšená osmolalová mezera je způsobena samotným ethylenglykolem. S postupujícím metabolismem ethylenglykolu bude méně ethylenglykolu a tím se sníží koncentrace ethylenglykolu v krvi a osmolalová mezera učiní tento test méně užitečným. Přítomnost dalších alkoholů, jako je ethanol, isopropanol nebo methanol nebo stavy jako alkoholická nebo diabetická ketoacidóza, laktátová acidóza nebo selhání ledvin mohou také způsobit zvýšenou osmolalovou mezeru vedoucí k chybné diagnóze.
Jiné laboratorní abnormality mohou naznačovat otravu, zejména přítomnost metabolické acidózy, zejména pokud je charakterizována velkou aniontovou mezerou. Velká aniontová mezerová acidóza je obvykle přítomna v počátečním stádiu otravy. Nicméně acidóza má velké množství diferenciálních diagnóz, včetně otravy metanolem, salicyláty, železem, isoniazidem, paracetamolem, teofylinem, nebo ze stavů jako je uremie nebo diabetická a alkoholická ketoacidóza. Diagnózu otravy etylenglykolem je třeba zvážit u každého pacienta se závažnou acidózou. Močová mikroskopie může odhalit krystaly šťavelanu vápenatého ve tvaru jehly nebo obálky v moči, které mohou naznačovat otravu; i když tyto krystaly nemusí být přítomny až v pozdních stádiích otravy. A konečně, mnoho komerčních chladicích nemrznoucích produktů má přidán fluorescein, který umožňuje odhalit úniky radiátoru pomocí lampy Wood. Po požití nemrznoucích produktů obsahujících etylenglykol a fluorescein může Woodova lampa odhalit fluorescenci oblasti úst pacienta, oblečení, zvracení nebo moč, která může pomoci diagnostikovat otravu.
Stabilizace a dekontaminace
Nejdůležitější počáteční léčbou otravy ethylenglykolem je stabilizace pacienta. Vzhledem k tomu, že se ethylenglykol rychle vstřebává, není pravděpodobné, že by byla přínosná dekontaminace žaludku, pokud není provedena do 60 minut po požití. Tradičně jsou nejčastějšími metodami používanými při otravě ethylenglykolem výplach žaludku nebo nasogastrická aspirace žaludečního obsahu. Užitečnost výplachu žaludku však byla zpochybňována a nyní se již běžně při otravách nepoužívá. Zvracení vyvolané Ipecakem se nedoporučuje. Vzhledem k tomu, že aktivní uhlí neadsorbuje glykoly, nedoporučuje se, protože nebude účinné v prevenci absorpce. Používá se pouze v přítomnosti toxické dávky jiného jedu nebo léku. Pacienti se závažnou otravou se často nacházejí v kritickém stavu. V této situaci by měla být provedena stabilizace pacienta včetně ošetření dýchacích cest s intubací, a to přednostně před gastrointestinální dekontaminací. Pacienti s metabolickou acidózou nebo záchvaty vyžadují léčbu hydrogenuhličitanem sodným a antikonvulzivy, jako je benzodiazepin. Bikarbonát sodný by měl být používán opatrně, protože může zhoršit hypokalcémii zvýšením vazby vápníku na plazmatické bílkoviny. Pokud se hypokalcémie objeví, může být léčena náhradou vápníku, i když suplementace vápníku může zvýšit vysrážení krystalů šťavelanu vápenatého vedoucí k poškození tkáně. U silně intoxikovaných pacientů může být nutná intubace a podpora dýchání; pacienti s hypotenzí vyžadují léčbu intravenózními tekutinami a případně vazopresory.
Po dekontaminaci a zavedení podpůrných opatření je další prioritou inhibice dalšího metabolismu ethylenglykolu pomocí antidot. Antiotem při otravě ethylenglykolem jsou ethanol a fomepizol. Tato antidotalní léčba tvoří základ léčby otravy ethylenglykolem. Toxicita ethylenglykolu vychází z jeho metabolismu na kyselinu glykolovou a kyselinu šťavelovou. Cílem farmakoterapie je zabránit tvorbě těchto metabolitů. Ethanol působí tak, že soupeří s ethylenglykolem o alkoholdehydrogenázu, první enzym v degradační dráze. Protože má ethanol mnohem vyšší afinitu k alkoholdehydrogenáze, asi stokrát větší afinitu, úspěšně blokuje odbourávání ethylenglykolu na glycoaldehyd, který zabraňuje dalšímu odbourávání. Bez tvorby kyseliny šťavelové se lze vyhnout nefrotoxickým účinkům, ale ethylenglykol je stále přítomen v těle. Nakonec se vyloučí močí, ale bude nutná podpůrná léčba deprese CNS a metabolické acidózy, dokud koncentrace ethylenglykolu neklesnou pod toxické limity. Farmaceutická kvalita ethanolu se obvykle podává intravenózně jako 5 nebo 10% roztok v 5% dextróze, ale někdy se podává také perorálně ve formě silného lihu, jako je whisky, vodka nebo gin.
Fomepizol je silný inhibitor alkoholdehydrogenázy; podobně jako ethanol působí tak, že blokuje tvorbu toxických metabolitů. Bylo prokázáno, že fomepizol je vysoce účinný jako antidotum při otravě ethylenglykolem. Je to jediné antidotum schválené americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv k léčbě otravy ethylenglykolem. Obě antidota mají své výhody i nevýhody. Ethanol je snadno dostupný ve většině nemocnic, je levný a lze jej podávat perorálně i intravenózně. Mezi jeho nežádoucí účinky patří intoxikace, hypoglykémie u dětí a možná jaterní toxicita. Pacienti léčení ethanolem také vyžadují časté měření koncentrace ethanolu v krvi a úpravu dávkování, aby byla zachována terapeutická koncentrace ethanolu. Pacienti proto musí být sledováni na jednotce intenzivní péče. Případně jsou nežádoucí vedlejší účinky fomepizolu minimální
a schválený dávkovací režim udržuje terapeutické koncentrace bez nutnosti sledovat koncentrace léku v krvi. Nevýhodou fomepizolu je, že je drahý. Cena 1000 USD za gram, průměrný průběh použitý při otravě dospělého by stál přibližně 3500 až 4000 USD. Navzdory nákladům fomepizol postupně nahrazuje ethanol jako protijed volby při otravě ethylenglykolem. Často se podávají pomocné látky včetně thiaminu a pyridoxinu, protože mohou pomoci zabránit tvorbě kyseliny šťavelové. Použití těchto látek je založeno na teoretických pozorováních a existují omezené důkazy na podporu jejich použití v léčbě; mohou být zvláště prospěšné u lidí, kteří by mohli mít nedostatek těchto vitaminů, jako jsou podvyživení nebo alkoholici.
Kromě antidot je důležitou léčbou při otravě použití hemodialýzy. Hemodialýza se používá ke zlepšení odstraňování nemetabolizovaného ethylenglykolu, stejně jako jeho metabolitů z těla. Bylo prokázáno, že je vysoce účinná při odstraňování ethylenglykolu a jeho metabolitů z krve. Hemodialýza má také další přínos v podobě korekce dalších metabolických poruch nebo podpory zhoršující se funkce ledvin. Hemodialýza je obvykle indikována u pacientů se závažnou metabolickou acidózou (pH krve nižší než 7,3), selháním ledvin, závažnou nerovnováhou elektrolytů nebo pokud se stav pacientů navzdory léčbě zhoršuje. Často se při léčbě otravy používá současně antidotum i hemodialýza. Protože hemodialýza také odstraní antidota z krve, je třeba zvýšit dávky antidot, aby se to kompenzovalo. Pokud hemodialýza není k dispozici, pak peritoneální dialýza také odstraní ethylenglykol, i když méně účinně.
Obecně platí, že pokud je pacient léčen a přežije, pak se očekává úplné uzdravení. Pacienti, kteří se včas dostaví do zdravotnických zařízení a mají rychlou lékařskou péči, budou mít obvykle příznivý výsledek. Případně mají špatnou prognózu pacienti, u kterých se v pozdním věku objeví známky a příznaky kómatu, hyperkalemie, záchvatů nebo závažné acidózy. Pacienti, u kterých se rozvinou závažné projevy centrální nervové soustavy nebo mrtvice, kteří přežijí, mohou mít dlouhodobou neurologickou dysfunkci; v některých případech se mohou uzdravit, i když rekonvalescence může být prodloužena. Nejvýznamnější dlouhodobá komplikace souvisí s ledvinami. Po závažné otravě byly hlášeny případy trvalého poškození ledvin, často vyžadujícího chronickou dialýzu nebo transplantaci ledvin.
Otrava ethylenglykolem je celosvětově poměrně častým jevem. Otrava lidí se často vyskytuje v ojedinělých případech, ale může se objevit i v epidemiích. Mnoho případů otravy je důsledkem použití ethylenglykolu jako levné náhražky alkoholu nebo úmyslného požití při pokusech o sebevraždu. Méně často se používá jako prostředek k zabití. Děti nebo zvířata mohou být vystaveny náhodnému požití; děti a zvířata často konzumují velké množství kvůli tomu, že ethylenglykol má sladkou chuť. Ve Spojených státech bylo v roce 2002 hlášeno 5816 případů otravných center. Navíc byl ethylenglykol nejčastější chemickou látkou zodpovědnou za úmrtí hlášená americkými toxikologickými centry v roce 2003. V Austrálii bylo v roce 2007 hlášeno 17 případů viktoriánskému toxikologickému centru a 30 případů otravnému centru v Novém Jižním Walesu. Tato čísla však mohou podceňovat skutečná čísla, protože ne všechny případy, které lze připsat ethylenglykolu, jsou hlášeny toxikologickým centrům. Většina úmrtí na ethylenglykol jsou úmyslné sebevraždy; úmrtí u dětí v důsledku neúmyslného požití jsou extrémně vzácná.
Ve snaze zabránit otravě se často do přípravků s ethylenglykolem přidává hořká látka zvaná denatonium benzoát, známá pod obchodním názvem Bitrex, jako protilátka, aby se zabránilo náhodnému nebo úmyslnému požití. Má se za to, že hořká látka zastaví požití jako součást lidské obrany proti požití škodlivých látek, je odmítání hořkých chutnajících látek. Ve Spojených státech osm států (Oregon, Kalifornie, Nové Mexiko, Virginie, Arizona, Maine, Tennessee, Washington) zavedlo povinné přidávání hořkých látek do nemrznoucí směsi. Tři následné studie zaměřené na omezené populace nebo osoby se sebevražednými sklony k posouzení účinnosti hořkých látek v prevenci toxicity nebo smrti však prokázaly omezený přínos hořkých přípravků s ethylenglykolem u těchto dvou populací. Konkrétně Mullins konstatuje, že hořčení nemrznoucí směsi nesnižuje počet hlášených případů otravy předškoláků v americkém státě Oregon. Podobně White zjistil, že přidáním hořkých látek se nesnižuje frekvence ani závažnost otrav nemrznoucí směsí u dětí mladších 5 let. Další Whiteova studie navíc zjistila, že osoby se sebevražednými sklony se při pokusech o sebevraždu nenechají odradit hořkou chutí nemrznoucí směsi. Tyto studie se nezaměřovaly například na otravy domácích domácích zvířat nebo hospodářských zvířat nebo na neúmyslné vystavení hořké nemrznoucí směsi u velké populace (dětí nepředškolního věku).
Ethylenglykol byl kdysi považován za neškodný; v roce 1931 byl navržen jako vhodný pro použití jako vehikulum nebo rozpouštědlo pro injekční farmaceutické přípravky. Od té doby bylo hlášeno mnoho případů otravy a bylo prokázáno, že je toxický pro člověka.
Methylmalonová acidemie – autozomálně recesivní metabolická porucha, která napodobuje účinky otravy etylenglykolem.
Olovo · Rtuť · Kadmium · Stříbro · Thallium · Cín · Beryllium
Mangan · měď · železo · chrom · zinek · selen · kobalt
Salicylát · Paracetamol · Opioidy · Barbiturát · Benzodiazepiny · TCA · Anticholinesteráza
Digoxinová toxicita · Dipyridamol
Vitamin A ·Vitamin D ·Vitamin E
Otrava měkkýšů (Paralytická otrava měkkýšů, Průjmová otrava měkkýšů, Amnesická otrava měkkýšů, Neurotoxická otrava měkkýšů) · Ciguatera · Ichthyoallyeinotoxismus · Scombroid · Haffova choroba
Otrava houbami · Lathyrismus · Ergotismus · Otrava stroychninem · Cinchonismus ·Locoismus (hrachový úder)