Chemická struktura pentylenetetrazolu
Pentylenetetrazol
Pentylenetetrazol (PTZ) je mezinárodní nechráněný název Metrazolu (v Evropě také známý jako Cardiazol) a také známý jako pentetrazol nebo pentamethylenetetrazol. Jedná se o lék používaný jako oběhový a respirační stimulant. Větší dávky vyvolávají křeče, proto se běžně používal v šokové terapii během 40. a 50. let, jak ho poprvé použil maďarsko-americký neurolog a psychiatr Ladislas J. Meduna v roce 1934. Na počátku své práce Meduna nahradil kafr pentylenetetrazolem (Metrazol), intravenózní látkou, která vyvolávala záchvaty okamžitě ve srovnání s dlouhým zpožděním 15 až 45 minut po intramuskulárním kafru.
Poprvé publikoval své výsledky v roce 1935 a pak svůj hlavní text v roce 1937. Die Konvulsionstherapie der Schizophrenie popisuje výsledky u 110 pacientů. Z těchto pacientů se přibližně polovina uzdravila. Výsledky byly mnohem lepší u pacientů, kteří byli nemocní méně než jeden rok v porovnání s těmi, kteří byli nemocní po mnoho let.
Jeho výsledky byly rychle reprodukovány v mnoha dalších centrech po celém světě a tato forma terapie se stala široce používanou a uznávanou jako první účinná léčba schizofrenie.
Později se ukázala jako do značné míry neúčinná a vedlejším účinkům, jako jsou záchvaty, je obtížné se vyhnout. Její schválení FDA bylo zrušeno v roce 1982, ale do té doby bylo její používání nahrazeno elektrickou stimulací, jako v ECT
Je považován za antagonistu GABA.
Mechanismus epileptogenního účinku PTZ na buněčné neuronální úrovni je stále nejasný.
Elektrofyziologické studie prokázaly, že působí na úrovni buněčné membrány a snižuje dobu obnovy mezi akčními potenciály zvýšením propustnosti axonu pro draslík.
Jiné studie naznačily zvýšení membránových proudů několika dalších iontů, například sodíku a vápníku, což vedlo k celkovému zvýšení dráždivosti membrány neuronu.
Pentylenetetrazol byl experimentálně používán ke studiu fenoménu záchvatů a k identifikaci léčiv, která mohou kontrolovat náchylnost k záchvatům. PTZ je také prototypický anxiogenní lék a byl široce využíván u zvířecích modelů úzkosti. PTZ produkuje spolehlivý diskriminační stimul, který je z velké části zprostředkován GABAA receptorem. Několik tříd sloučenin může modulovat PTZ diskriminační stimul včetně 5-HT1A, 5-HT3, NMDA, glycinu a ligandů kalciových kanálů typu L.
Nedávno bylo prokázáno, že pentetrazol v ne-epileptických dávkách spolu s dalšími dvěma sloučeninami (Picrotoxin a bilobalid) může obnovit kognitivní funkce (učení a paměť) myšího modelu Downova syndromu inhibicí GABAA receptoru bez vyvolání záchvatů. Tyto výsledky vyvolaly obnovený zájem o pentetrazol jako potenciálního kandidáta na léčbu Downova syndromu, i když klinické studie jsou pravděpodobně ještě pár let vzdálené.
Zjištění účinnosti pentetrazolu v léčbě Downova syndromu vedlo k tomu, že je zkoumán jako prostředek k nápravě jiných poruch učení. Konkrétně křečci popřeli svůj přirozený cirkadiánní rytmus (i když jim nebyl odepřen spánek) a jejich paměť se při léčbě pentetrazolem vrátila na téměř normální úroveň.
V roce 1939 byl Metrazol (také známý jako Cardiazol) nahrazen elektrokonvulzivní terapií jako preferovaná metoda navození záchvatů v anglických psychiatrických léčebnách.