Poškození periferních nervů je klasifikováno v Seddonově klasifikaci na základě rozsahu poškození jak nervu, tak okolní pojivové tkáně, protože nervový systém je charakterizován závislostí neuronů na jejich podpůrných gliích. Na rozdíl od centrálního nervového systému je možná regenerace v periferním nervovém systému. Procesy, které se vyskytují v periferní regeneraci, lze rozdělit do následujících hlavních událostí: Wallerova degenerace, regenerace/růst axonu a reinnervace nervu. Události, které se vyskytují v periferní regeneraci, se vyskytují s ohledem na osu poranění nervu. Proximální pahýl odkazuje na konec poraněného neuronu, který je stále připojen k tělu neuronové buňky; je to část, která se regeneruje. Distální pahýl odkazuje na konec poraněného neuronu, který je stále připojen ke konci axonu; je to část, která se bude degenerovat, ale zůstane oblastí, ke které regenerující se axon dorůstá. Studium periferního nervového poranění začalo během americké občanské války a od té doby se rozšířilo nejen o rozsáhlou charakterizaci procesů a faktorů, které přispívají k regeneraci a reinnervaci nervů, ale také o stanovení terapií, které posilují regeneraci nervů, jako jsou biologické spoje a podávání molekul podporujících růst.
Nejnižší stupeň nervového poranění, při kterém nerv zůstává neporušený, ale je poškozena signalizační schopnost, se nazývá neurapraxie. Druhý stupeň, při kterém je poškozen axon, ale okolní pojivová tkáň zůstává neporušená, se nazývá axonotmeza. Poslední stupeň, při kterém jsou poškozeny axon i pojivová tkáň, se nazývá neurotmeza.
Přehled událostí v periferní regeneraci
Wallerova degenerace je proces, který nastává před regenerací nervů a může být popsán jako čistící nebo čistící proces, který v podstatě připravuje distální pahýl na reinnervaci. Schwannovy buňky jsou gliální buňky v periferním nervovém systému, které podporují neurony tím, že vytvářejí myelin, který obaluje nervy. Během Wallerovy degenerace Schwannovy buňky a makrofágy interagují a odstraňují trosky, konkrétně myelin a poškozený axon, z místa distálního poranění. (medscape) Vápník má roli v degeneraci poškozeného axonu. Pásy Büngnera se tvoří, když se neintenzervované Schwannovy buňky proliferují a zbývající suterénní membrána pojivové tkáně tvoří endoneurální trubice. Pásy Büngnera jsou důležité pro vedení regulujícího se axonu.
V těle neuronální buňky dochází k procesu zvanému chromatolýza, při kterém jádro migruje na periferii buněčného těla a endoplazmatické retikulum se rozpadá a rozptyluje. Poškození nervů způsobí změnu metabolické funkce buňky z funkce produkce molekul pro synaptický přenos na funkci produkce molekul pro růst a opravu. Tyto faktory zahrnují GAP-43, tubulin a aktin. Chromatolýza se obrátí, když je buňka připravena na regeneraci axonu.
Axonova regenerace je charakterizována tvorbou růstového kužele. Růstový kužel má schopnost produkovat proteázu, která stráví jakýkoliv materiál nebo trosky, které zůstanou v cestě regenerace směrem k distálnímu místu. Růstový kužel reaguje na molekuly produkované Schwannovými buňkami, jako jsou laminin a fibronektin.
Schwannovy buňky se aktivně podílejí na Wallerově degeneraci. Nehrají roli pouze při fagocytóze myelinu, ale mají také roli při náboru makrofágů, které pokračují ve fagocytóze myelinu. Fagocytární role Schwannových buněk byla zkoumána studiem exprese molekul ve Schwannových buňkách, které jsou typicky specifické pro zánětlivé makrofágy. Expertíza jedné takové molekuly MAC-2, lektinu specifického pro galaktózu, je pozorována nejen u degenerujících nervů, které jsou bohaté na makrofágy, ale také u degenerujících nervů, které jsou bohaté na makrofágy a Schwannovy buňky. Dále jsou účinky MAC-2 u degenerujících nervů spojovány s myelinovou fagocytózou. Byla zjištěna pozitivní korelace mezi množstvím exprese MAC-2 a rozsahem myelinové fagocytózy. Nedostatek exprese MAC-2 může dokonce způsobit inhibici odstranění myelinu z poraněných míst.
Schwannova buňka je aktivní v demylenaci poraněných nervů ještě předtím, než jsou makrofágy vůbec přítomny v místě nervového poranění. Elektronová mikroskopie a imunohistochemická analýza barvení dráždivých nervových vláken ukazuje, že předtím, než makrofágy dorazí na místo poranění, je myelin fragmentován a v cytoplazmě Schwannových buněk jsou nalezeny zbytky myelinu a kapičky lipidů, což ukazuje na fagocytární aktivizaci ještě předtím, než dorazí makrofágy.
Schwannovy buňky hrají důležitou roli nejen při produkci neurotrofických faktorů, jako je nervový růstový faktor (NGF) a ciliární neurotrofický faktor (CNTF), které podporují růst jak poškozeného nervu, tak podpůrných Schwannových buněk, ale také při produkci neurotrofických faktorů, které řídí rostoucí axon, které jsou popsány níže.
Primární role makrofágů v periferní regeneraci je demylenace během Wallerianovy degenerace. Imunohistochemická analýza ukázala, že v telluru demylenovaném, drceném a řezných nervech se ve stejné oblasti vyskytla exprese lysozymu, který je markerem myelinové fagocytózy, a ED1, který je markerem makrofágů. Lysozym byl také zkoumán s ohledem na časovou progresi myelinové fagocytózy makrofágy při nervovém poranění. Severní blotting ukázal, že k vrcholové expresi lysozymové mRNA došlo ve vhodnou dobu s ohledem na časové modely myelinové fagocytózy. Makrofágy nefagerují všechny buněčné zbytky v místě nervového poranění; jsou selektivní a zachraňují určité faktory. Makrofágy produkují apolipoprotien E, který se podílí na záchraně cholesterolu v poškozených nervech. Ve stejném šetření byly časové hladiny exprese apolipoproteinové E mRNA ve třech modelech pro demylenaci a poškození nervů shodné s ohledem na modely zachraňování cholesterolu při nervovém poranění. Makrofágy hrají roli při zachraňování cholesterolu při nervovém poranění.
Makrofágy také hrají roli v indukci proliferace Schwannových buněk, ke které dochází během Wallerianovy degenerace. Supernatant byl získán z média, ve kterém jsou aktivní makrofágy v myelinové fagocytóze, kde v rámci makrofágu dochází k lysosomálnímu zpracování myelinu. Supernatant obsahuje mitogenní faktor, mitotický podpůrný faktor, který je charakterizován citlivostí na teplo a trypsin, přičemž oba tyto faktory jej charakterizují jako peptid. Léčba Schwannových buněk odebraným supernatantem ukazuje, že je mitogenním faktorem, a tudíž hraje důležitou roli v proliferaci Schwannových buněk.
Makrofágy se také podílejí na sekrečních faktorech, které podporují regeneraci nervů. Makrofágy vylučují nejen interleukin-1, cytokin, který indukuje expresi nervového růstového faktoru (NGF) ve Schwannových buňkách, ale také antagonistu receptoru pro interleukin-1 (IL-1ra). Exprese IL-1ra u myší s transektovanými sedacími nervy implantací trubice uvolňující IL-1ra ukázala opětovný růst menšího počtu myelinizovaných a nefyelinizovaných axonů. Makrofágová sekrece interleukinu-1 se podílí na stimulaci regenerace nervů.
Role neurotropních faktorů
Neurotrofické faktory jsou faktory, které podporují přežití a růst neuronů. Trofický faktor lze popsat jako faktor, který je spojen s poskytováním výživy umožňující růst. Obecně jsou to proteinové ligandy pro receptory tyrosinkinázy; vazbou na specifický receptor dochází k autofosforylaci a následné fosforylaci tyrosinových zbytků na proteinech, které se účastní dalšího navazujícího sinalování na acivatové proteiny a geny podílející se na růstu a proliferaci. Neurotrofické faktory působí prostřednictvím retrográdního transportu v neuronech, ve kterém jsou vychytány růstovým kuželem poškozeného neuronu a transportovány zpět do buněčného těla.
Nervový růstový faktor (NGF) má obvykle nízkou úroveň exprese v nervech, které jsou zdravé a nerostou nebo se nevyvíjejí, ale v reakci na nervové poranění se zvyšuje exprese NGF ve Schwannových buňkách. To je mechanismus, který zvyšuje růst a proliferaci Schwannových buněk v distálním pahýlu, aby se připravily na příjem regenerujícího axonu. NGF má nejen trofickou roli, ale také tropickou nebo vodící roli. Schwannovy buňky, které tvoří Bungnerova pásma v místě distálního poranění, exprimují NGF receptory jako vodící faktor pro regenerační axon poraněného neuronu. NGF vázaná na receptory na Schwannových buňkách poskytuje rostoucím neuronům, které jsou kontaktovány s trofickým faktorem, podporu dalšího růstu a regenerace.
Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF) má typicky vysokou úroveň exprese ve Schwannových buňkách spojených s nervy, které jsou zdravé, ale v reakci na nervové poranění se exprese CNTF snižuje ve Schwannových buňkách distálně od místa poranění a zůstává relativně nízká, pokud poraněný axon nezačne znovu růst. CNTF má četné trofické role v motorických neuronech v periferním nervovém systému včetně prevence atrofie dennervové tkáně a prevence degenerace a smrti motorických neuronů po nervovém poranění. (frostick) V sedacích motorických neuronech je exprese mRNA CNTF receptoru i CNTF receptoru zvýšena po poranění po delší dobu ve srovnání s krátkým časovým rámcem v centrálním nervovém systému což naznačuje roli CNTF v regeneraci nervů.
Bylo prokázáno, že inzulínu podobné růstové faktory (IGF) zvyšují rychlost regenerace axonů periferního nervového systému. Hladiny mRNA IGF-I a IGF-II jsou významně zvýšeny distálně od místa poranění při rozdrcení sedacích nervů potkanů. V místě nervové opravy může lokálně podaný IGF-I významně zvýšit rychlost regenerace axonu v nervovém štěpu a pomoci urychlit funkční zotavení paralyzovaného svalu.
Role faktorů podporujících neurorit
Mezi faktory podporující neurony patří mnoho extracelulárních matrixových proteinů produkovaných Schwannovými buňkami v distálním pahýlu, včetně fibronektinu a lamininu. Fibronectin je složkou bazální laminy a podporuje růst neuritu a adhezi růstu přicházejícího do bazální laminy. V regenerujících nervových buňkách hrají roli faktory podporující neurity v adhezi axonu a zahrnují adhezní molekulu nervových buněk (N-CAM) a N-kadherin.
Nervové regenerační terapie
Elektrická stimulace může podpořit regeneraci nervů. Frekvence stimulace je důležitým faktorem úspěchu jak kvality a kvantity regenerace axonu, tak i růstu okolního myelinu a krevních cév, které podporují axon. Histologická analýza a měření regenerace ukázaly, že nízkofrekvenční stimulace měla úspěšnější výsledek než vysokofrekvenční stimulace regenerace poškozených sedacích nervů.
Použití autologních nervových transplantačních postupů, které zahrnují přesměrování regenerativních dárcovských nervových vláken do transplantačního kanálu, bylo úspěšné při obnově funkce cílového svalu. Lokalizovaný porod rozpustných neurotrofických faktorů může pomoci podpořit rychlost regenerace axonu pozorovanou v těchto transplantačních kanálech.
Rozšiřující se oblast výzkumu regenerace nervů se zabývá vývojem lešení a bio-vodičů. Lešení vyvinuté z biomateriálu by bylo užitečné při regeneraci nervů, pokud by úspěšně hrály v podstatě stejnou roli jako endoneurální trubice a Schwannova buňka při vedení regeneračních axonů.
Cauda equina syndrom · Paraplegie · Quadriplegie
anat (n/s/m/p/4/e/b/d/c/a/f/l/g)/phys/devp
noco (m/d/e/h/v/s)/cong/tumr, sysi/epon, injr
proc, lék (N1A/2AB/C/3/4/7A/B/C/D)
anat(h/r/t/c/b/l/s/a)/phys(r)/devp/prot/nttr/nttm/ntrp
noco/auto/cong/tumr, sysi/epon, injr