Užívání androgenů u matek nebo vysoké dávky některých slabě androgenních syntetických progestogenů (progestinů) strukturálně příbuzných s testosteronem může maskulinizovat (virilizovat) zevní genitálie ženského plodu během citlivých období v těhotenství.
Určitý stupeň srůstu labioskrotálních záhybů a urogenitálních záhybů a zvětšení klitorisu může nastat, pokud dojde k expozici od 8. do 12. týdne těhotenství, ale pouze zvětšení klitorisu může nastat, pokud dojde k expozici po 12. týdnu.
To může v některých případech vést k nejednoznačným genitáliím.
Fetální maskulinizace ženských zevních genitálií je obvykle způsobena enzymatickými abnormalitami zapojenými do biosyntézy nadledvinových steroidů, což vede k vrozené adrenální hyperplazii (CAH); fetální maskulinizace ženských zevních genitálií je mnohem méně často způsobena mateřským užíváním androgenních steroidů.
Fetální maskulinizace ženských zevních genitálií v důsledku užívání androgenních steroidů matkou je obecně méně pokročilá než maskulinizace v důsledku CAH a na rozdíl od CAH nezpůsobuje progresivní virilizaci.
Postižené samice dospívají normálně s normální plodností, v případech jednoduchého zvětšení klitorisu dochází k téměř úplné regresi genitální anomálie a i v těch nejzávažnějších případech je chirurgická korekce labioskrotální fúze relativně jednoduchá.
Výskyt fetální maskulinizace ženských zevních genitálií se liší podle léku a dávkování.
Jediným pohlavním steroidem v současné době využívaným u žen, který může způsobit virilizaci ženských plodů, pokud je podáván v obvykle podávaných dávkách, je androgen danazol, derivát ethisteronu (17α-ethinyl-testosteron).
Fetální maskulinizace ženských zevních genitálií je důsledkem dávek danazolu až 200 mg/den, zatímco 800 mg/den je obvyklá počáteční dávka, pokud se danazol používá k léčbě závažné endometriózy.
Obecně platí, že deriváty pregnanu (progesteron, dydrogesteron, 17α-hydroxyprogesteron caproate, medroxyprogesteron acetate, megestrol acetate, atd.) se virilizují ani ve vysokých dávkách; deriváty testosteronu (ethisteron) a 19-nortestosteronu (norethisteron, norethisteron acetate, atd.) se obecně virilizují, ale existují výjimky (např. norethynodrel), které virilizují.
Jediné progestogeny používané v současné době během těhotenství (pro podporu žlutých tělísek v protokolech IVF nebo pro prevenci předčasného porodu u těhotných žen s alespoň jedním spontánním předčasným porodem v anamnéze) jsou: progesteron, 17α-hydroxyprogesteron caproate a dydrogesteron.
Dávky 19-nortestosteronů potřebné pro virilizaci jsou 10-20 mg/den, což výrazně převyšuje dávku spojenou s neúmyslnou expozicí antikoncepci během těhotenství.
Genitální nejednoznačnost v důsledku expozice progestogenu je tedy většinou tématem historického zájmu.
Prvními léky, které způsobovaly maskulinizaci plodu, byly androgeny methandriol a methyltestosteron v polovině 50. let.
21. června 1976 FDA schválila androgen danazol (danokrin), derivát ethisteronu (17α-ethinyl-testosteron), pro léčbu endometriózy s upozorněním, že jeho použití v těhotenství je kontraindikováno kvůli riziku maskulinizace zevních genitálií ženských plodů.
První kazuistika fetální maskulinizace zevních genitálií novorozence narozeného matce nedopatřením léčené danazolem v těhotenství byla publikována v roce 1981.
Mezi lety 1975 a 1990 obdržel výrobce Danocrine, Winthrop Laboratories, celosvětově zprávy o 129 těhotných ženách vystavených danazolu, s 94 dokončenými těhotenstvími a narozením 57 novorozených žen – 23 (40%) z nich bylo virilizováno se vzorcem klitoromegalie, srostlými stydkými pysky a tvorbou urogenitálních dutin, přičemž rekonstrukční operace genitálu byla obvykle, ale ne vždy, nutná v dětství.
Je pravděpodobné, že skutečná míra výskytu je mnohem méně než 40%, protože mnoho případů s normálním výsledkem by nebylo hlášeno. Nebyly hlášeny žádné genitální anomálie, kdy byla terapie danazolem přerušena před 8. týdnem těhotenství.
Varování před použitím danazolu byla v 80. letech postupně zpřísněna. V roce 1991 FDA požadovala varování černé skříňky, že použití danazolu v těhotenství je kontraindikováno, protože expozice danazolu in utero může vést k androgenním účinkům na ženský plod způsobujícím maskulinizaci zevních genitálií. Varování černé skříňky doporučuje citlivý hCG-beta-podjednotkový těhotenský test bezprostředně před zahájením terapie danazolem a použití nehormonální metody antikoncepce během terapie.
Od roku 2000 byly publikovány zprávy o fetální maskulinizaci ženských vnějších genitálií v:
Použití v minulosti pro prevenci potratů
Ve 40. letech některé studie naznačovaly, že by progesteron mohl zabránit hrozícímu potratu a mohl by zabránit obvyklému potratu, ale perorální biologická dostupnost progesteronu je nízká a injekce progesteronu mohou být bolestivé, takže perorálně aktivní progestiny byly vyzkoušeny počínaje ethisteronem, následovány dalšími progestiny, jak se staly dostupnými: northynodrel (Enovid) a norethisteron (Norlutin) v roce 1957, medroxyprogesteron acetát (Provera) v roce 1959, norethisteron acetát (Norlutate) v roce 1961 a dydrogesteron (Duphaston) v roce 1962.
První zprávy o fetální maskulinizaci zevních genitálií novorozenkyň narozených matkám léčeným v těhotenství vysokými dávkami ethisteronu (17α-ethinyl-testosteron) a vysokými dávkami norethisteronu (17α-ethinyl-19-nor-testosteron) k prevenci potratu byly publikovány v roce 1957, respektive 1958.
V článku z března 1960 v JAMA pediatrický endokrinolog Lawson Wilkins z Johns Hopkins informoval o 34 případech fetální maskulinizace zevních genitálií novorozenců narozených v letech 1950 až 1959 matkám léčeným vysokými dávkami (20-250 mg/den) ethisteronu k prevenci potratů a 35 případech fetální maskulinizace zevních genitálií novorozenců narozených v letech 1957 až 1959 matkám léčeným vysokými dávkami (10-40 mg/den) norethisteronu k prevenci potratů.
V roce 1961 Ciba a Parke-Davis přidali hlášenou asociaci ethisteronu a norethisteronu s maskulinizací zevních genitálií ženského plodu do sekce preventivních opatření svých reklam pro lékaře a lékaře předepisující informace.
Klinická studie publikovaná v říjnu 1962 v American Journal of Obstetrics and Gynecology uváděla fetální maskulinizaci zevních genitálií u 14 z 59 kojenkyň (24%) narozených matkám, které zahájily léčbu vysokými dávkami (10-40 mg/den) norethisteronu k prevenci potratu v prvních 12 týdnech těhotenství (11 kojenců mělo mírné zvětšení klitorisu, 1 mělo výrazné zvětšení klitorisu, 2 kojenci měli výrazné zvětšení klitorisu a částečné srůstání labioskrotálních záhybů); fetální maskulinizace zevních genitálií u 1 z 23 kojenkyň narozených matkám, které zahájily léčbu vysokými dávkami (10-40 mg/den) norethisteronu k prevenci potratu po 12. týdnu těhotenství (1 kojenec s mírným zvětšením klitorisu se narodil matce, která zahájila léčbu norethisteronem ve 13. týdnu).
V roce 1964 Parke-Davis revidoval informace pro předepisování přípravků Norlutin (norethisteron) a Norlutate (norethisteron acetát), aby odstranil jejich indikace pro použití při neplodnosti, obvyklých potratech a hrozících potratech a přidal těhotenství jako kontraindikaci pro jejich použití kvůli možnosti maskulinizace zevních genitálií ženského plodu.
V roce 1977 FDA rozhodla, že neexistují dostatečné důkazy o tom, že progestogeny (včetně progesteronu, dydrogesteronu a 17α-hydroxyprogesteronu caproate) jsou účinné v léčbě hrozícího potratu nebo v prevenci obvyklých potratů a zrušila schválení těchto indikací.
Od roku 2000 byly publikovány zprávy o fetální maskulinizaci ženských vnějších genitálií v:
Dřívější požadavky na značení FDA
22. července 1977 zveřejnila FDA oznámení, které požadovalo varování černou skříňkou na všech progestogenových lécích (kromě antikoncepce), aby varovala před jejich užíváním během prvních čtyř měsíců těhotenství kvůli zprávám o vrozených vadách mimo pohlavní orgány.
12. ledna 1989, po zjištění, že progestogeny nezpůsobují vrozené vady mimo genitálie, FDA zveřejnila oznámení revidující varování černé skříňky o všech progestogenových lécích (kromě antikoncepce), aby varovala před jejich užíváním během prvních čtyř měsíců těhotenství kvůli dřívějším zprávám o vrozených vadách genitálií (zvýšené riziko hypospadií u mužských plodů a mírná virilizace zevních genitálií u ženských plodů).
Dne 16. listopadu 1999 FDA zveřejnila oznámení s platností od 16. listopadu 2000, které (po 22 letech) odstraňuje varování před černou skříňkou u všech progestogenových léků, protože bylo neopodstatněné na základě vědeckého přezkoumání současných dat.