Randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) je vědecký postup, který se běžně používá při testování účinnosti psychologických intervencí. Jedná se o studii, která využívá randomizovanou kontrolu.
Je považována za nejspolehlivější formu vědeckého důkazu, protože eliminuje všechny formy falešné kauzality (Někteří lidé ji nazývají randomizovanou kontrolní studií).
Zkratka RCT se někdy používá také pro randomizované klinické hodnocení, které je jednou z forem klinického hodnocení. Randomizované kontrolní studie se však používají i v jiných odvětvích (např. v soudnictví, vzdělávání, sociální oblasti), takže klinické odvětví nemá na tuto techniku monopol.
Základní myšlenkou je, že léčba je subjektům přidělována náhodně. Tím je zajištěno, že jednotlivé skupiny jsou „statisticky rovnocenné“.
Terapeuti museli své zákazníky přesvědčit, že léčba funguje. S rozvojem vědy, rostoucími očekáváními veřejnosti a stále napjatějšími státními rozpočty na zdravotnictví rostl tlak na spolehlivý systém, který by to dokázal. Obavy o účinnost léčby navíc podnítily zákonodárce i správce, aby zajistili důkazní základ pro udělování licencí nebo proplácení nových postupů a léků. Ve většině moderních systémů zdravotní péče musí všechny nové léky a psychoterapeutické postupy před schválením projít zkouškami.
Studie se používají ke zjištění průměrné účinnosti léčby a k získání informací o nejčastějších nežádoucích účincích. To má řešit následující problémy.
K testování účinnosti se používají randomizované studie, které se těmto faktorům vyhýbají. Studie mohou být otevřené, slepé nebo dvojitě slepé.
V otevřené studii zná výzkumník všechny podrobnosti o léčbě, stejně jako pacient. Tyto studie jsou napadnutelné z důvodu zkreslení a nijak nesnižují placebo efekt. Někdy jsou však nevyhnutelné, zejména v souvislosti s chirurgickými technikami, kdy nemusí být možné nebo etické před pacientem utajit, jakou léčbu dostal.
V jednoslepé studii zná výzkumník podrobnosti o léčbě, ale pacient nikoli. Protože pacient neví, jaká léčba je podávána (nová léčba nebo jiná léčba), neměl by se projevit placebo efekt. V praxi je však možné, že vzhledem k tomu, že výzkumný pracovník ví, bude s pacientem zacházet jinak nebo mu podvědomě naznačí důležité podrobnosti týkající se léčby, a tím ovlivní výsledek studie.
Při dvojitě zaslepené studii jeden výzkumný pracovník přidělí sérii čísel „nové léčbě“ nebo „staré léčbě“. Druhému výzkumníkovi jsou čísla sdělena, ale ne to, k čemu byla přiřazena. Protože to druhý výzkumník neví, nemůže to pacientovi říci, ať už přímo nebo jinak, a nemůže podlehnout tlaku pacienta, aby mu byla podána nová léčba. V tomto systému také často dochází k reálnějšímu rozdělení pohlaví a věku pacientů. Proto se dává přednost dvojitě zaslepeným (nebo randomizovaným) studiím, které obvykle poskytují nejpřesnější výsledky.
Některé randomizované kontrolované studie jsou považovány za trojitě zaslepené, ačkoli význam tohoto pojmu se může lišit v závislosti na přesném designu studie. Nejčastějším významem je, že subjekt, výzkumník a osoba podávající léčbu (často lékárník) jsou zaslepeni ohledně toho, co je jim podáváno. Alternativně to může znamenat, že pacient, výzkumník a statistik jsou zaslepeni. Tato dodatečná opatření jsou často na místě u obecněji přijímaného termínu „dvojitě zaslepené studie“, a proto se termín „trojitě zaslepené“ používá zřídka. Konotuje však další úroveň zabezpečení, která má zabránit nepatřičnému ovlivnění výsledků studie kýmkoli, kdo se na studii přímo podílí.
Aspekty kontroly v klinických studiích
Tradičně se kontrola v randomizovaných kontrolovaných studiích vztahuje na studium skupiny léčených pacientů nikoli izolovaně, ale ve srovnání s jinými skupinami pacientů, kontrolními skupinami, které tím, že nedostávají studovanou léčbu, poskytují výzkumníkům důležité informace o účinnosti léčby, jejích vedlejších účincích a parametrech, které tyto účinky modifikují.
Analýza výsledků studií vyžaduje znalosti medicíny, epidemiologie a zejména statistiky. Oborem statistiky, který se zabývá konkrétně biomedicínským výzkumem, je biostatistika. Farmaceutické firmy zaměstnávají skupiny biostatistiků, kteří se snaží dát údajům smysl. Stejně tak regulační orgány věnují velkou pozornost vhodnosti statistických metod používaných k analýze výsledků zkoušek.
Randomizace v klinických studiích
Při randomizaci pacientů do různých intervencí probíhají dva procesy. Prvním z nich je volba randomizačního postupu pro vytvoření náhodného a nepředvídatelného pořadí alokací. Může jít o jednoduché náhodné přiřazení pacientů do některé ze skupin se stejnou pravděpodobností, nebo o složité a adaptivní přiřazení. Druhým a praktičtějším problémem je utajení přidělení, které se týká přísných opatření přijatých k zajištění toho, aby se o přidělení pacientů do skupin nedozvěděli řešitelé studie před jejich definitivním přidělením do příslušných skupin.
Při generování náhodných sekvencí je třeba zvážit několik statistických problémů:
Při tomto běžně používaném a intuitivním postupu je každý pacient náhodně zařazen do některé ze skupin. Je jednoduchý a optimální ve smyslu odolnosti vůči výběrovým i náhodným zkreslením. Jeho hlavní nevýhodou je však možnost nerovnováhy mezi skupinami. V praxi se nevyváženost týká pouze malých velikostí vzorků (n < 200).
Permutovaná bloková randomizace
Při této formě omezené randomizace jsou vytvořeny bloky po k pacientech tak, aby byla v každém bloku zajištěna rovnováha. Například nechť E znamená experimentální skupinu a C kontrolní skupinu, pak blok k = 4 pacientů může být přiřazen k jedné z těchto skupin: EECC, ECEC, ECCE, CEEC, CECE a CCEE se stejnou pravděpodobností 1/6 pro každou z nich. Všimněte si, že v každém bloku je stejný počet pacientů přiřazených do experimentální a kontrolní skupiny.
Permutovaná bloková randomizace má několik výhod. Kromě toho, že podporuje rovnováhu skupin na konci studie, podporuje také periodickou rovnováhu v tom smyslu, že postupní pacienti jsou rovnoměrně rozděleni mezi skupiny. To je důležité zejména proto, že do klinických studií jsou pacienti zařazováni postupně, takže mezi pacienty vstupujícími do studie v různých obdobích mohou existovat systematické rozdíly.
Naneštěstí je permutovaná bloková randomizace, která vynucuje rovnováhu v rámci bloku, obzvláště náchylná k výběrovému zkreslení. To znamená, že jelikož ke konci každého bloku řešitelé vědí, že skupině, která byla do té doby nejméně přiřazena, musí být přiřazeno poměrně více zbývajících skupin, předvídání budoucího přiřazení skupin se stává postupně snadnějším. Lékem na toto zkreslení je zaslepení zkoušejícího od přiřazení do skupin a od samotného postupu randomizace.
Přesně řečeno, po permutované blokové randomizaci by měla následovat statistická analýza, která zohledňuje blokování. U malých velikostí bloků to však může být neproveditelné. V praxi se doporučuje, aby se v rámci statistické analýzy zkoumala korelace uvnitř bloku.
Zvláštním případem permutované blokové randomizace je náhodné rozdělení, kdy se celý vzorek považuje za jeden blok.
Kovariátově adaptivní randomizace
Randomizace přizpůsobená výsledkům
Aby byla randomizovaná studie na lidech etická, musí být zkoušející před zahájením studie přesvědčen, že všechny zvažované léčebné postupy jsou stejně žádoucí. Na konci studie může být jedna léčba vybrána jako lepší, pokud byl zjištěn statisticky významný rozdíl. Mezi začátkem a koncem pokusu je etická šedá zóna. V průběhu léčby pacientů se mohou hromadit důkazy, že jedna léčba je lepší, a přesto jsou pacienti až do konce studie stále randomizováni mezi všechny léčby rovnoměrně.
Randomizace přizpůsobená výsledkům je variantou tradiční randomizace, která má řešit výše uvedenou etickou otázku. Pravděpodobnosti randomizace jsou v průběhu studie průběžně upravovány v závislosti na údajích. Pravděpodobnost přidělení léčby se zvyšuje s tím, jak se zvyšuje pravděpodobnost, že tato léčba bude lepší. Statistické výhody randomizace zůstávají zachovány, zatímco v průměru je více pacientů přiřazeno k lepší léčbě.
V praxi je pro klinické výzkumníky při péči o jednotlivé pacienty často obtížné zachovat nestrannost. Množí se příběhy o vyšetřovatelích, kteří drží zapečetěné obálky na světle nebo prohledávají kanceláře, aby zjistili zařazení do skupiny a mohli si tak diktovat zařazení dalšího pacienta. Tím se do studie vnáší výběrové zkreslení a matoucí faktory a dochází ke zkreslení výsledků. Porušení utajení alokace v randomizovaných kontrolovaných studiích je o to problematičtější, že randomizace měla v zásadě takové zkreslení minimalizovat.
Mezi standardní metody zajištění utajení přídělu patří:
V protokolu klinické studie musí být věnována velká pozornost utajení alokace a musí být podrobně popsána v publikaci. Nedávné studie zjistily, že nejenže většina publikací neuvádí svůj postup utajení, ale většina publikací, které jej neuvádějí, má také nejasné postupy utajení v protokolech.
Hlavní potíže při nakládání s výsledky zkoušek vyplývají z komerčních, politických a/nebo akademických tlaků. Provedení většiny studií je nákladné a je výsledkem významného předchozího výzkumu, který sám o sobě není levný. V sázce může být politický problém (srovnej vakcínu MMR) nebo osobní zájmy (srovnej homeopatii). V takových případech existuje velký tlak na interpretaci výsledků způsobem, který vyhovuje divákovi, a výzkumní pracovníci musí velmi dbát na to, aby zachovali důraz na klinická fakta.
Většina studií začíná „nulovou hypotézou“, která se testuje (obvykle ve smyslu „Naše nová léčba x vyléčí stejně pacientů jako stávající léčba y“), a alternativní hypotézou („x vyléčí více pacientů než y“). Analýza na konci poskytne na základě faktů statistickou pravděpodobnost, zda lze nulovou hypotézu bezpečně zamítnout (tedy že nová léčba skutečně vede k většímu počtu vyléčení). Nicméně se jedná pouze o statistickou pravděpodobnost, takže jsou možné falešně negativní i falešně pozitivní výsledky. Ty jsou obecně stanoveny na přijatelnou úroveň (např. 1% šance, že se jedná o falešný výsledek). Toto riziko je však kumulativní, takže pokud se provede 200 pokusů (často se to stává u sporných záležitostí), asi 2 ukáží opačné výsledky. Existuje tendence, že se těchto dvou chopí ti, kteří potřebují tento důkaz pro svůj názor.