Ve věku osmnácti let byl Sydenham zapsán na Magdalen Hall v Oxfordu; po krátké době se zdá, že jeho vysokoškolské studium bylo přerušeno, a nějakou dobu sloužil jako důstojník v parlamentní armádě během anglické občanské války. Své Oxfordské studium dokončil v roce 1648, vystudoval jako bakalář medicíny, a přibližně ve stejné době byl zvolen spolupracovníkem All Souls College. Až téměř o třicet let později (1676) vystudoval medicínu,ne na Oxfordu, ale na Pembroke Hall v Cambridge, kde byl jeho nejstarší syn v té době student.
Po roce 1648 zřejmě strávil nějaký čas studiem medicíny v Oxfordu, ale brzy se vrátil do vojenské služby a v roce 1654 obdržel částku 600 liber jako výsledek petice, kterou adresoval Oliveru Cromwellovi, poukazující na různé nedoplatky způsobené dvěma jeho bratry, kteří byli zabiti a připomínající Cromwellovi, že on sám také věrně sloužil parlamentu se ztrátou mnoha krve.
V roce 1655 rezignoval na členství v All Souls a oženil se, a pravděpodobně o několik let později odešel studovat medicínu do Montpellier. V roce 1663 složil zkoušky na College of Physicians pro jejich licenci k praxi ve Westminsteru a 6 mil kolo; ale je pravděpodobné, že byl usazen v Londýně na nějaký čas před tím. Tato minimální kvalifikace k praxi byla jediným poutem mezi Sydenham a College of Physicians po celou svou kariéru.
Zdá se, že mu někteří členové fakulty nedůvěřovali, protože to byl inovátor a něco jako prostý obchodník. V dopise Johnu Mapletoftovi se zmiňuje o třídě odpůrců „qui vitio statim vertunt si quis novi aliquid, ab illis non prius dictum vel etiam inauditum, in medium proferat“ („Kdo se po formální stránce náhle otočí, když je něco nové, když by někdo měl zveřejnit něco, co předtím neřekl nebo neslyšel“); a v dopise Robertu Boyleovi, napsaném rok před jeho smrtí (a jediný autentický exemplář jeho anglické kompozice, který zůstal), píše: „Mám to štěstí, že léčím své pacienty, alespoň to, že se o mně říká, že málokterá potratí pode mnou; ale [já] se nemohu chlubit korespondencí s nějakým jiným z mé fakulty… I když přesto, v palbě z mých pokusů zredukovat praxi na větší lehkost, prostotu, a mezitím nechat mountebank v Charing Cross bez uzdy projít, si protiřečí, a svět by uvěřil, že mohu být významnější, než by mě chtěli mít.“
Sydenham k němu přitahoval v vřelém přátelství některé z nejvíce diskriminujících mužů své doby, jako Boyle a John Locke.
Jeho první kniha, Methodus curandi febres (Metoda léčení horeček), byla publikována v roce 1666; druhé vydání, s další kapitolou o moru, v roce 1668; a třetí vydání, dále zvětšené a nesoucí známější název Observationes medicinae (Pozorování medicíny), v roce 1676. Jeho další publikace byla v roce 1680 v podobě dvou Epistolae responsoriae (Dopisy & Odpovědi), jeden, „O epidemiích,“ adresované Robert Brady, regius profesor fyziky v Cambridge, a druhý „O Lues venerea,“ (O [Pohlavní nemoci]) Henry Paman, veřejný řečník v Cambridge a Gresham profesor fyziky v Londýně.
V roce 1682 publikoval další Dissertatio epistolaris (Disertace o dopisech), o léčbě splývajících pravých neštovic a o hysterii, adresované Dr. Williamu Coleovi z Worcesteru. Tractatus de podagra et hydrope (Řízení [artritidy] a [Dropsy]) vyšlo v roce 1683 a Schedula monitoria de novae febris ingressu (Plán příznaků nově přicházející horečky) v roce 1686. Jeho poslední dokončené dílo, Processus integri (Proces uzdravení), je nástin nákresu patologie a praxe; dvacet kopií bylo vytištěno v roce 1692, a protože jde o kompendium, bylo častěji publikováno jak v Anglii, tak v jiných zemích, než kterýkoli jiný z jeho spisů samostatně. Mezi jeho spisy byl nalezen fragment o plicní konzumaci. Jeho sebrané spisy zabírají asi 600 stran 8vo, v latině, i když je sporné, zda to byl jazyk, ve kterém byly původně napsány, nebo angličtina.
Otec anglické medicíny
I když byl Sydenham velmi úspěšným praktikem a kromě zahraničních přetisků viděl nejedno nové vydání svých různých traktátů, po nichž za svého života volal, jeho sláva otce anglické medicíny, neboli anglického Hippokrata, byla rozhodně posmrtná. Dlouho byl držen v neurčité úctě za úspěch své chladivé (nebo spíše očekávané) léčby neštovic, za své laudanum (první forma tinktury opia) a za obhajobu používání „peruánské kůry“ v křemenných zimnicích, v moderních termínech, používání chininové kůry pro léčbu malárie způsobené Plasmodium malariae. Mezi jeho současníky se však našli tací, kteří chápali něco ze Sydenhamova významu ve větších záležitostech, než jsou detaily léčby a farmacie, mezi nimiž byl především talentovaný Richard Morton.
Ale postoj tehdejší akademické medicíny je nepochybně naznačen v tom, že Martin Lister použil termín sektáři pro Sydenhama a jeho obdivovatele v době (1694), kdy byl vůdce už pět let mrtev. Pokud by existovalo podezření, že odpor vůči němu je zcela jiný než politický, bylo by to vyvráceno svědectvím doktora Andrewa Browna, který odjel ze Skotska, aby se informoval o Sydenhamově praxi a mimochodem odhalil, co se o ní tehdy běžně myslelo, ve svém Vindicatory Schedule concerning the New Cure of Fevers. V sérii Harveovských Orací na College of Physicians je Sydenham poprvé zmíněn v projevu doktora Johna Arbuthnota (1727), který ho stylizuje „aemulus Hippocratis“ („soupeř Hippokrata“). Hermann Boerhaave, profesor z Leydenu, byl zvyklý o něm ve své třídě (která měla vždy nějaké žáky z Anglie a Skotska) mluvit jako o „Angliae lumen, artis Phoebum, veram Hippocratici yin speciem“ („Světlo Anglie, dovednost Apollónova, pravda Hippokratova a vizáž {?}“). A von Hailer také označil jednu z epoch ve svém schématu lékařského pokroku jménem Sydenham. Je skutečně slavný, protože slavnostně zavedl novou metodu a lepší etiku praxe, jejíž hodnota a difúzní vliv se nestaly zřejmými (s výjimkou těch, kteří byli na stejné linii se sebou samým, jako byl Morton) až do dobrých mnoha let poté. Zbývá se krátce zamyslet nad tím, jaké byly jeho inovace.
V první řadě dělal pro své pacienty, co mohl, a co nejméně se zabýval záhadami a tradičními dogmaty tohoto řemesla. Příběhy, které se o něm vypráví, jsou charakteristické: Zavolán k pánovi, který byl podroben ponižující léčbě, a shledán ho v žalostném stavu hysterického rozčilení, usoudil, že to bylo způsobeno částečně jeho dlouhou nemocí, částečně předchozími evakuacemi a částečně prázdnotou. „Proto jsem mu objednal pečené kuře a půl litru kanárka.“ Pán štěstěny, kterému diagnostikoval hypochondrii, se posléze nechal slyšet, že pro něj nemůže udělat víc, ale že v Inverness žije jistý doktor Robertson, který má velké zkušenosti s případy, jako je ten jeho; pacient cestoval do Inverness plný naděje, a když tam nenašel žádného doktora toho jména, vrátil se do Londýna plný vzteku, ale vyléčen ze své stížnosti.
Z kousku s tím je jeho slavná rada siru Richardu Blackmoreovi. Když se Blackmore poprvé věnoval studiu fyziky, vyptával se doktora Sydenhama, jaké autory by si měl přečíst, a byl tímto lékařem nasměrován k Donu Quijotovi, který, jak řekl, „je velmi dobrá kniha; četl jsem ji dodnes“. Říká nám, že ve své praxi se vyskytly případy, kdy „jsem se radil s bezpečností svých pacientů a s vlastní pověstí nejefektivněji tím, že jsem nedělal vůbec nic“.
Právě v léčbě pravých neštovic vzbudily jeho překvapivé inovace v tomto směru největší rozruch. Bylo by však chybou domnívat se, že Sydenham nepsal žádné dlouhé recepty, podle tehdejší módy, nebo byl zcela oproštěn od teoretické zaujatosti. Měl nauky o nemocech, jaké musí mít každý praktik; byl však příliš živý pro mnohost nových skutečností a nekonečnou rozmanitost jednotlivých ústav, než aby se zaměřil na symetrii ve svých teoretických názorech nebo na soulad mezi svou praxí a doktrínami; a jeho léčba byla tím, co shledal, že způsobuje, že odpovídá vašim očím nejlépe, ať už to bylo secundum artem („Druhá dovednost“), nebo ne.
Jeho základní myšlenkou bylo vzít nemoci tak, jak se prezentovaly v přírodě, a vytvořit úplný obraz (Krankheitsbild Němců) objektivních charakterů každé z nich. Trval na tom, že většina forem špatného zdravotního stavu má určitý typ, srovnatelný s typy živočišných a rostlinných druhů. Shoda typu v příznacích a průběhu nemoci byla dána jednotností příčiny. Příčiny, kterými se zabýval, byly zjevné a spojité příčiny, jinými slovy morbidní jevy; vzdálené příčiny považoval za marné hledat.
Akutní nemoci, jako jsou horečky a záněty, považoval za zdravou konzervativní snahu nebo reakci organismu na úder nějakého škodlivého vlivu působícího zvenčí; v tom se přesně řídil Hippokratovým učením, stejně jako Hippokratovou praxí pozorovat přírodní krize a pomáhat jim. Chronické nemoci byly naopak zvráceným stavem humoru, většinou kvůli chybám ve stravě a obecném způsobu života, za který jsme sami byli přímo zodpovědní. Odtud jeho slavný výrok: „acutos dico, qui ut plurimum Deum habent authorem, sicut chronici ipsos nos“ („Říkám, co bolí, nejvíc nad čím má Bůh moc, stejně jako my sami nad chronickým“).
Sydenhamova nosologická metoda je v podstatě moderní, až na to, že chtěla morbidní anatomii, kterou do přírodní historie nemoci zavedl Morgagni téměř o sto let později. V obou odděleních nosologie, akutní i chronické, přispěl Sydenham do značné míry do přírodní historie svým vlastním přesným pozorováním a filozofickým porovnáním případu s případem a typu s typem. Observationes medicae a první Epistola responsoria obsahují důkazy o podrobném studiu různých horeček, proudů a dalších akutních neduhů Londýna v průběhu řady let, jejich rozdílů z roku na rok a z období na období, spolu s odkazy na převládající počasí, přičemž celý soubor pozorování byl použit pro ilustraci doktríny epidemické konstituce roku nebo období, která podle něj často závisí na nevyzpytatelných telurických příčinách. Zjistil, že typ akutní nemoci se liší, podle roku a sezony, a správná léčba nemohla být přijata, dokud nebyl znám typ.
V lékařské literatuře nebylo nic podobného od Hippokratova pojednání (citát chybí) a pravděpodobně jsou v něm ještě nějaké zárodky pravdy nerozvinuté, i když moderní epidemiologická věda zavedla zcela nový soubor úvah. Mimo jiné je Sydenhamovi připisována první diagnóza scarlatiny a s moderní definicí chorea (v Sched. monit). Po neštovicích jsou nemocemi, o nichž se zmiňuje nejvíce, hysterie a dna, jeho popis té druhé (podle příznaků v jeho vlastní osobě) je jedním z klasických lékařských spisů. Zatímco Sydenhamova přírodovědná metoda byla bezpochyby hlavní příčinou jeho velké posmrtné slávy, nemůže být pochyb o tom, že dalším důvodem obdivu potomstva bylo to, co naznačuje RG Latham, když říká: „Věřím, že morální prvek liberálního a upřímného ducha šel ruku v ruce s intelektuální kvalifikací pozorování, analýzy a srovnávání.“
O Sydenhamově osobní historii v Londýně není známo téměř nic. Zemřel ve svém domě v Pall Mall 29. prosince 1689 ve věku 65 let. Je pohřben v St James’s Churchyard na Piccadilly, kde byla v roce 1810 postavena nástěnná deska Kolegiem lékařů.
Pamětní kámen věnovaný Tomášovi se nachází v polovině schodiště kostela svatého Jakuba v Pall Mall. Položila ho tam dnes již zaniklá ‚Sydenham Society‘.