Tuberózní skleróza (ve významu „tvrdé otoky“) je vzácná genetická porucha charakterizovaná především triádou záchvatů, mentální retardací a kožními lézemi (tzv. obličejový angiofibrom nebo adenoma sebaceum). Tato „klasická“ Vogtova triáda se vyskytuje ve 30-50% případů; zejména až 30% tuberózní sklerózy má údajně normální mentaci. Tuberózní skleróza spolu s Neurofibromatózou typu I, Neurofibromatózou typu II (a.k.a. MISME syndrom), Sturge-Weber a Von Hippel-Lindau kompromitují Phakomatózy nebo neurokutánní syndromy, které mají všechny neurologické a dermatologické léze. Toto seskupení je artefaktem dřívější doby v medicíně, než byl pochopen odlišný genetický základ každé z těchto nemocí.
Neuropatologické nálezy kortikálních „tuber“ (sclerose tubereuse) poprvé popsal Désiré-Magloire Bourneville v roce 1880.
Jedinci s tuberózní sklerózou mohou zaznamenat žádný nebo všechny příznaky s různým stupněm závažnosti. Tuberózní skleróza je multisystémové onemocnění, které může postihnout mozek, ledviny, srdce, oči, plíce a další orgány. Malé nezhoubné nádory mohou růst na obličeji a očích, stejně jako v mozku, ledvinách a dalších orgánech. Neurozobrazovací studie mohou být schopny potvrdit diagnózu. Záchvaty nejčastěji začínají v prvním roce života.
Zkratka Tuberózní sklerózy je T.S.C. (komplex Tuberózní sklerózy), aby se předešlo záměně s Tourettovým syndromem.
Tuberózní skleróza (TSC) je genetická porucha způsobená mutacemi na jednom ze dvou genů TSC1 a TSC2. Má autozomálně dominantní charakter dědičnosti a penetrance je 100%. Výskyt se pohybuje mezi 1/6 000 až 1/10 000. Jedna třetina případů je dědičná, zbytek jsou nové mutace.
TSC1 se nachází na chromozomu 9q34 a kóduje protein hamartin. Byl objeven v roce 1997. TSC2 se nachází na chromozomu 16p13.3 a kóduje protein tuberin. Byl objeven v roce 1993. TSC2 je souvislý s PKD1 (který způsobuje jednu formu polycystického onemocnění ledvin). Hrubé delece postihující oba geny mohou tvořit 2% jedinců s TSC, u kterých se vyvine PKD v dětství.
TSC1 i TSC2 jsou nádorové supresorové geny, které fungují podle Knudsonovy hypotézy „dvou zásahů“. To znamená, že před vznikem nádoru se musí objevit druhá náhodná mutace. To vysvětluje širokou expresivitu onemocnění. Z těchto dvou případů je TSC2 spojována s těžší formou TSC. Rozdíl je však nepatrný a statistický a nelze jej použít ke klinické identifikaci mutace. Odhady podílu TSC způsobeného TSC2 se pohybují v rozmezí od 55% do 80-90%. Současné genetické testy mají problém lokalizovat mutaci přibližně u 20% jedinců.
Hamartin/tuberin fungují jako komplex, jehož biologická aktivita je zřejmě Rheb GTPáza. Fungují v rámci signální dráhy růstového faktoru (inzulínu) a podílejí se na potlačení signalizace mTOR.
Hlavní a vedlejší kritéria: Roach ES, Gomez MR, Northrup H. (1998). Tuberózní skleróza konsenzuální konference: revidovaná klinická diagnostická kritéria. J Child Neurol 13: 624-8. PMID 9881533.
Genetické testování pak může být provedeno spolu s vyšetřením dalších členů rodiny, pokud je zjištěna konkrétní mutace.
Kognitivní a behaviorální rysy
Asi 50% lidí s TSC mají potíže s učením od mírné až po hluboké a studie uvedly, že mezi 25% a 61% postižených jedinců splňují diagnostická kritéria pro autismus s ještě vyšší podíl vykazující znaky širší všudypřítomné vývojové poruchy. Mohou se objevit i další stavy, jako ADHD, agrese, behaviorální výbuchy a OCD. Nižší IQ je spojeno s větším zapojením mozku na MRI.
Neuroradiografické vlastnosti
Jedná se o soubor snímků z magnetické rezonance mozku u pacienta s TSC.
Klasické intrakraniální projevy tuberózní sklerózy zahrnují subependymální uzlíky a kortikální/subkortikální hlízy.
Hlízy jsou typicky trojúhelníkové konfigurace, s vrcholem směřujícím k komorám, a má se za to, že představují ohniska abnormální migrace neuronů. Abnormality T2 signálu mohou v dospělosti ustoupit, ale budou stále viditelné na histopatologické analýze. Na zobrazování pomocí magnetické rezonance mohou pacienti s TSC vykazovat další příznaky odpovídající abnormální migraci neuronů (radiální trakty bílé hmoty hyperintenzivní na T2WI, heterotopatová šedá hmota).
Subependymální uzliny se skládají z abnormálních, zduřelých gliálních buněk a bizarních vícejádrových buněk, které jsou neurčité pro gliální nebo neuronální původ. Neexistuje žádná interposed neurální tkáň. Tyto uzliny mají tendenci kalcifikovat, jak pacient stárne. Uzel, který se v průběhu času výrazně zvětšuje a zvětšuje, by měl být považován za podezřelý pro transformaci na subependymální astrocytom obřích buněk (SEGA). SEGA se typicky vyvíjí v oblasti foramen Monroe, v takovém případě je ohrožen rozvojem obstrukčního hydrocefalu.
Proměnlivý stupeň ventrikulárního zvětšení, buď obstrukční (např. subependymální uzlík v oblasti foramen z Monroe) nebo idiopatické povahy.
Genitourinární projevy
Jedná se o snímek z kontrastního CT břicha u jiného pacienta s TSC.
60 až 80% pacientů s TSC má nezhoubné nádory (hamartomy) ledvin zvané angiomyolipomy (AML). Tyto nádory se skládají z cévní tkáně (angio), hladkého svalstva (myo) a tuku (lipom). Ačkoli je AML větší než 4 cm nezhoubná, hrozí u ní potenciálně katastrofické krvácení, a to buď spontánně, nebo s minimálním traumatem. AML se vyskytují přibližně u 1 z 300 lidí bez TSC. Ty jsou však obvykle solitární, zatímco u TSC jsou obvykle mnohočetné a oboustranné.
Přibližně 20-30% lidí s TSC bude mít ledvinové cysty, což způsobuje málo problémů. Nicméně, 2% může mít také autozomálně dominantní polycystické onemocnění ledvin.
Velmi vzácné (< 1%) problémy zahrnují renální karcinom a onkocytomy (benigní adenomatózní hamartom).
Tento snímek z počítačové tomografie ukazuje náhodně uspořádané cysty v obou plicích. Pacient měl TSC a renální AML.
U pacientů s TSC může dojít k postupné náhradě plicního parenchymu mnohočetnými cystami. Tento proces je identický s jiným onemocněním zvaným lymphangioleiomyomatóza (LAM). Nedávná genetická analýza ukázala, že proliferativní bronchiolární hladká svalovina u LAM souvisejícího s tuberózní sklerózou je monoklonální metastázou koexistujícího renálního angiomyolipomu. Byly zaznamenány případy LAM souvisejícího s TSC opakující se po transplantaci plic. (Henske EP. Metastázy benigních nádorových buněk v komplexu tuberózní sklerózy. Geny, chromozomy a rakovina. Dec. 2003. 38(4):376-81)
Rhabdomyomy jsou nezhoubné nádory příčně pruhovaného srdečního svalu. Srdeční rhabdomyom lze pomocí echokardiografie objevit přibližně u 50% lidí s TSC. Výskyt u novorozenců však může být až 90% a u dospělých až 20%. Tyto nádory rostou během druhé poloviny těhotenství a po narození se vracejí zpět. Mnohé zcela vymizí. Případně zůstává velikost nádoru konstantní s růstem srdce, což má velmi podobný účinek.
Mezi problémy způsobené rhabdomyomy patří obstrukce, arytmie a šelest. Takové komplikace se objevují téměř výhradně během těhotenství nebo v prvním roce života dítěte.
Prenatální ultrazvuk, prováděný porodnickým sonografem specializovaným na kardiologii, může odhalit rabdomyom po 20 týdnech. Tento vzácný nádor je silným indikátorem TSC u dítěte, zvláště pokud je v rodinné anamnéze TSC.
Dermatologické projevy
Retinální léze, tzv. astrocytární hamartomy, které se při očním vyšetření objevují jako našedlá nebo nažloutle bílá léze v zadní části zeměkoule. Astrocytární hamartomy mohou zvápenatět a v diferenciální diagnostice zvápenatělé hmoty zeměkoule při CT vyšetření.
Non-retinální léze spojené s TSC patří
Starší literatura může používat tyto pojmy:
Komunitní TSC je distribuovaný počítačový projekt na hledání léků k léčbě TSC. Dobrovolníci jsou vítáni.