Urbachova–Wiethova choroba (také známá jako lipoidní proteinóza a hyalinosis cutis et mucosae) je vzácná recesivní genetická porucha, od jejího objevu bylo hlášeno méně než 300 případů.:537 Poprvé byla oficiálně hlášena v roce 1929 Erichem Urbachem a Camillem Wiethem, i když případy mohou být rozpoznány již v roce 1908.
Příznaky onemocnění se u jednotlivých jedinců velmi liší. Mohou zahrnovat chraplavý hlas, léze a jizvy na kůži, snadno poškozenou kůži se špatným hojením ran, suchou, vrásčitou kůži a korálkování papul kolem očních víček. To vše jsou výsledky celkového ztluštění kůže a sliznic. V některých případech dochází také ke ztvrdnutí mozkové tkáně ve středním spánkovém laloku, což může vést k epilepsii a neuropsychiatrickým abnormalitám. Onemocnění obvykle neohrožuje život a pacienti nevykazují sníženou délku života.
Vzhledem k tomu, že Urbachova–Wiethova choroba je autozomálně recesivní onemocnění, mohou být jedinci přenašeči choroby, ale nevykazují žádné příznaky. Onemocnění je způsobeno ztrátou funkce mutací chromozomu 1 při 1q21, genu pro extracelulární matrix protein 1 (ECM1). Dermatologické příznaky jsou způsobeny hromaděním hyalinového materiálu v dermis a ztluštěním sklepních membrán v kůži. Urbachova–Wiethova choroba je typicky diagnostikována podle klinických dermatologických projevů, zejména korálkových papul na očních víčkách. Objevení mutací v genu ECM1 umožnilo použití genetických testů k potvrzení počáteční klinické diagnózy. K diagnóze lze použít také periodické barvení kyselinou Schiffovou (PAS) a imunohistochemické barvení.
V současné době neexistuje lék na Urbachovu–Wiethovu chorobu, i když existují způsoby, jak individuálně léčit mnoho jejích příznaků. Objev mutací genu ECM1 otevřel možnost genové terapie nebo rekombinantního ECM1 proteinu pro léčbu Urbachovy–Wiethovy choroby, ale ani jedna z těchto možností není v současné době dostupná. Někteří výzkumníci zkoumají pacienty s Urbachovou–Wiethovou chorobou, aby se dozvěděli více o dalších stavech, které vykazují podobné neurologické symptomy, jako je autismus.
Charakteristiky a příznaky
Urbachova–Wiebachova choroba je charakterizována neurologickými i dermatologickými příznaky.
I když se příznaky mohou mezi postiženými jedinci, a to i v rámci jedné rodiny, značně lišit, příznaky obvykle začínají v dětství a jsou typicky důsledkem ztluštění kůže a sliznic. Prvním příznakem je často slabý pláč nebo chraplavý hlas v důsledku ztluštění hlasivek. Chraplavý hlas může být jedním z nejvýraznějších klinických projevů onemocnění. Léze a jizvy se objevují také na kůži, obvykle na obličeji a distálních částech končetin. To je často důsledkem špatného hojení ran a jizvy se stále zvětšují s tím, jak pacient stárne, takže kůže má voskový vzhled. Kůže může být snadno poškozena v důsledku jen malého úrazu nebo zranění, takže zůstává mnoho puchýřů a dalších jizev. Kůže je také obvykle velmi suchá a vrásčitá. Bílé nebo žluté infiltráty tvoří na rtech, sliznici bukální sliznice, mandle, uvula, epiglottis a frenulum jazyka. To může vést k infekci horních cest dýchacích a někdy vyžaduje tracheostomii ke zmírnění příznaku. Přílišné zahuštění frenulum může omezit pohyb jazyka a může mít za následek vady řeči. Směr papuly kolem očních víček je velmi častým příznakem a je často používán jako součást diagnózy onemocnění. Některé další dermatologické příznaky, které jsou někdy vidět, ale méně časté patří vypadávání vlasů, parotitis a další zubní abnormality, rohovkové ulcerace, a fokální degenerace makuly.
I když jsou dermatologické změny nejzřejmějšími příznaky Urbachovy-Wiethovy choroby, mnoho pacientů má také neurologické příznaky. Asi 50-75% diagnostikovaných případů Urbachovy-Wiethovy choroby také vykazuje bilaterální symetrické kalcifikace na mediálních spánkových lalokech. Tyto kalcifikace často postihují amygdaloidy gyri a periamygdaloidy. Předpokládá se, že amygdala se podílí na zpracování biologicky relevantních podnětů a na emoční dlouhodobé paměti, zejména těch, které jsou spojeny se strachem, a jak PET, tak MRI vyšetření prokázaly korelaci mezi aktivací amygdaly a epizodickou pamětí pro silně emoční podněty. Proto pacienti s Urbachovou-Wiethovou chorobou s kalcifikacemi a lézemi v těchto oblastech mohou trpět poruchami těchto systémů. Tyto kalcifikace jsou výsledkem hromadění vápníkových usazenin v krevních cévách v této mozkové oblasti. Postupem času tyto cévy tvrdnou a tkáň, které jsou součástí, odumírá, což způsobuje léze. Množství kalcifikace často souvisí s délkou trvání onemocnění. Skutečnou prevalenci těchto kalcifikací je obtížné přesně určit, protože ne všichni pacienti podstupují zobrazování mozku. Někteří pacienti také vykazují epilepsii a neuropsychiatrické abnormality. Epileptické příznaky mohou začít lehkými záchvaty úzkosti a lze je kontrolovat pomocí „Epilum“ (Epilepsie Medicine) Jiní pacienti vykazují příznaky podobné schizofrenii, zatímco někteří trpí náladovostí, úzkostí a psychotickými poruchami.
Chromozom 1, kde se mutace ECM1 vyskytuje při 1q21
Výzkumníci zmapovali Urbachovu–Wietheho chorobu na chromozom 1 při 1q21 a specificky identifikovali gen pro extracelulární matrix protein 1 (ECM1) jako gen obsahující mutace, které mohou vést k rozvoji onemocnění. V tuto chvíli bylo zaznamenáno 41 různých mutací v rámci ECM1, které vedly k Urbachově–Wietheho chorobě. Všechny tyto mutace byly homozygotní ztrátou funkce (tj. nonsense, frameshift nebo interní delece). Jedná se o autozomálně recesivní onemocnění, které k vyvolání onemocnění vyžaduje dvě mutované kopie genu ECM1.
ECM1 kódy pro glykoprotein dosud neznámého původu. Zjištění, že ztráta exprese EMC1 vede k příznakům spojeným s Urbachovou-Wietheho chorobou naznačuje, že ECM1 může přispívat k přilnavosti kůže, epidermální diferenciaci a hojení a jizvení ran. Má se také za to, že hraje roli při tvorbě endochondrálních kostí, biologii nádorů, proliferaci endoteliálních buněk a tvorbě krevních cév.
Dermatologické příznaky jsou způsobeny nahromaděním hyalinového materiálu v dermis a ztluštěním sklepních membrán v kůži. Povaha tohoto materiálu není známa, ale vědci naznačili, že může jít o glykoprotein, glykolipid, kyselý mukopolysacharid, pozměněný kolagen nebo elastickou tkáň.
Urbachova–Wienesova choroba je typicky diagnostikována na základě klinických dermatologických projevů, zejména korálkovitých papul na očních víčkách. Lékaři mohou také testovat hyalinový materiál s periodickým barvením kyselinou-Schiffovou (PAS), protože materiál pro toto barvení silně vybarvuje.
Imunohistochemické kožní značení protilátek proti proteinu EMC1 jako značení bylo prokázáno, že u osob postižených Urbachovou–Wietheho chorobou je toto značení v kůži sníženo. Při barvení protilátkami proti kolagenu typu IV nebo protilátkami proti kolagenu typu VII se na dermoepidermálním spojení objevují světlé, silné pásy.
Nekontrastní CT snímky mohou zobrazovat zvápenatění, ale to se typicky nepoužívá jako prostředek pro diagnostiku onemocnění. Je to částečně způsobeno tím, že ne všichni pacienti Urbach-Wiethe vykazují zvápenatění, ale také tím, že podobné léze mohou vznikat i u jiných onemocnění, jako je herpes simplex a encefalitida. Objev mutací v genu ECM1 umožnil využití genetického testování k potvrzení počátečních klinických diagnóz Urbach-Wiethe choroby. Také umožňuje lékařům lépe rozlišovat mezi Urbach-Wiethe chorobou a jinými podobnými nemocemi, které nejsou způsobeny mutacemi v ECM1.
V současné době neexistuje lék na Urbachovu–Wiethovu chorobu, i když existují některé způsoby, jak individuálně léčit mnoho jejích příznaků. Určitý úspěch byl zaznamenán s perorálním dimethylsulfoxidem (DMSO) a intralezionálním heparinem, ale to není pravda ve všech případech. D-penicilamin se také ukázal jako slibný, ale zatím nebyl hojně používán. Existují také některé zprávy o pacientech léčených etretinátem, lékem, který se obvykle předepisuje k léčbě lupénky. V některých případech může kalcifikace v mozku vést k abnormální elektrické aktivitě mezi neurony. Někteří pacienti dostávají léky proti záchvatům, které pomáhají tyto abnormality řešit. Tracheostomie se často používá k úlevě od infekcí horních cest dýchacích. Laserová operace oxidu uhličitého zahuštěných hlasivek a korálkových papul očních víček tyto příznaky u pacientů zlepšila. Objev mutací genu ECM1 otevřel možnost genové terapie nebo rekombinantního proteinu EMC1 pro léčbu Urbachovy-Wietheovy choroby, ale ani jedna z těchto dvou možností není v současné době dostupná.
Urbachova–Wiethova choroba obvykle není život ohrožujícím stavem. Očekávaná délka života těchto pacientů je normální, pokud jsou náležitě řešeny možné vedlejší účinky ztluštění sliznice, jako je obstrukce dýchání. Ačkoli to může vyžadovat tracheostomii nebo laserovou operaci oxidu uhličitého, takové kroky mohou pomoci zajistit, aby jedinci s Urbachovou–Wiethovou chorobou byli schopni žít plnohodnotný život. Bylo prokázáno, že perorální dimethylsulfoxid (DMSO) snižuje kožní léze a pomáhá minimalizovat nepohodlí těchto jedinců.
Urbachova–Wiethova choroba je velmi vzácná; v lékařské literatuře je hlášeno méně než 300 případů. Ačkoli se Urbachova–Wiethova choroba vyskytuje po celém světě, téměř čtvrtina hlášených diagnóz se vyskytuje v Jižní Africe. Mnoho z nich se vyskytuje u pacientů holandského, německého a khoiského původu. Má se za to, že tato vysoká četnost je způsobena zakladatelským efektem. Vzhledem k recesivní genetické příčině a schopnosti být přenašečem choroby bez příznaků se Urbachova–Wiethova choroba často vyskytuje v rodinách. V některých regionech Jižní Afriky může být přenašečem choroby až každý dvanáctý jedinec. Většina případových studií zahrnujících pacienty s Urbachovou–Wiethovou chorobou zahrnuje pouze jeden až tři případy a tyto případy se často vyskytují ve stejné rodině. Vzhledem k její nízké incidenci je obtížné najít dostatečně velký počet případů, aby bylo možné chorobu dostatečně studovat.
V roce 1908 ohlásil zřejmě první případ onemocnění Urbach-Wiethe profesor otolaryngologie ve švýcarské Basileji Seibenmann. V roce 1925 podal švýcarský dermatolog Friedrich Miescher zprávu o třech podobných pacientech. Oficiální zprávu o onemocnění Urbach-Wiethe poprvé popsali v roce 1929 vídeňští dermatologové a otorhinolaryngologové Urbach a Wiethe. Její původní název „lipoidosis cutis et mucosae“ byl změněn na „lipoid proteinosis cutis et mucosae“ kvůli přesvědčení Urbacha, že tento stav je způsoben abnormálními lipidovými a proteinovými usazeninami v tkáních. Někteří se dohadovali, zda je onemocnění skutečně formou mukopolysacharidózy, amyloidózy nebo dokonce porfyrie. Objev onemocnění Urbach-Wiethe způsobujícího mutaci genu ECM1 nyní poskytl definitivní způsob, jak odlišit onemocnění Urbach-Wiethe od těchto ostatních onemocnění.
Někteří neurovědci studují pacienty s Urbachovou-Wietheho chorobou jako metodu, jak se dozvědět více o dalších onemocněních. Srovnání pacientů s Urbachovou-Wietheho chorobou a pacientů s autismem může vést k větším znalostem o tom, co způsobuje deficity sociálního rozpoznávání a chování, které jsou pozorovány u autistických pacientů. Studie pacientů se specifickými lézemi mohou pomoci určit specifické oblasti mozku, které mohou být také postiženy u pacientů s autismem.