Arginin vasopressin (AVP), také známý jako vasopressin, argipressin nebo antidiuretický hormon (ADH), je neurohypofyziologický hormon, který se vyskytuje u většiny savců. Jeho dvěma primárními funkcemi jsou zadržování vody v těle a zúžení krevních cév. Vasopressin reguluje zadržování vody v těle tím, že působí na zvýšení absorpce vody ve sběrných kanálech ledvinového nefronu. Vasopressin je peptidový hormon, který zvyšuje propustnost vody ve sběrných kanálech ledviny a v distálním stočeném tubulu tím, že navozuje translokaci vodních kanálů aquaporinu-CD v membráně ledvinového nefronového sběrného kanálu. Zvyšuje také periferní vaskulární rezistenci, což zase zvyšuje arteriální krevní tlak. Hraje klíčovou roli v homeostáze tím, že reguluje vodu, glukózu a soli v krvi. Je odvozen z preprohormonového prekurzoru, který je syntetizován v hypotalamu a uložen ve váčcích na zadním hypofýze. Většina je skladována v zadním hypofýze, aby byla uvolněna do krevního řečiště. Nicméně, některé AVP mohou být také uvolněny přímo do mozku, a hromadění důkazů naznačuje, že hraje důležitou roli ve společenském chování, sexuální motivaci a sbližování a mateřských reakcích na stres.
Jednou z nejdůležitějších rolí AVP je regulace zadržování vody v těle; uvolňuje se, když je tělo dehydratováno a způsobuje, že ledviny šetří vodu, čímž se koncentruje moč a snižuje objem moči. Při vysokých koncentracích také zvyšuje krevní tlak tím, že vyvolává mírnou vazokonstrikci. Kromě toho má řadu neurologických účinků na mozek, bylo zjištěno, že například ovlivňuje párové vázání u hrabošů. Bylo prokázáno, že distribuce vazopresinového receptoru AVPr1a o vysoké hustotě v předních mozkových oblastech hrabošů prérie usnadňuje a koordinuje odměnové okruhy během tvorby partnerských preferencí, což je kritické pro tvorbu párových vazeb.
Velmi podobná látka, lysin vasopressin (LVP) nebo lypressin, má stejnou funkci u prasat a často se používá v lidské terapii.
Vasopressin má dva účinky, kterými přispívá ke zvýšené osmolaritě moči (zvýšené koncentraci) a sníženému vylučování vody. Jsou to:
Vasopresin zvyšuje periferní vaskulární rezistenci (vasokonstrikci) a tím zvyšuje arteriální krevní tlak. Tento účinek se u zdravých jedinců jeví jako malý; stává se však důležitým kompenzačním mechanismem pro obnovení krevního tlaku při hypovolemickém šoku, k němuž dochází například při krvácení.
Avp je exprimován v periventrikulární oblasti hypotalamu u dospělých myší. Allen Brain Atlases
Vasopresin uvolněný v mozku má mnoho akcí:
Důkazy pro to pocházejí z experimentálních studií u několika druhů, které naznačují, že přesná distribuce receptorů pro vazopresin a vazopresin v mozku je spojena s druhově typickými vzorci společenského chování. Existují zejména konzistentní rozdíly mezi monogamními druhy a promiskuitními druhy v distribuci receptorů AVP a někdy i v distribuci axonů obsahujících vazopresin, a to i při srovnání blízce příbuzných druhů. Navíc studie zahrnující buď injekci agonistů AVP do mozku, nebo blokování působení AVP podporují hypotézu, že vazopresin je zapojen do agrese vůči ostatním samcům. Existují také důkazy, že rozdíly v genu receptorů AVP mezi jednotlivými příslušníky druhu by mohly být predikcí rozdílů v sociálním chování.
Jedna studie naznačila, že genetické odchylky u samců člověka ovlivňují párové vazebné chování. Mozek samců používá vasopressin jako odměnu za vytvoření trvalých vazeb s druhem a u mužů s jednou nebo dvěma genetickými alelami je větší pravděpodobnost výskytu manželských neshod. Partneři mužů se dvěma alelami ovlivňujícími příjem vasopressinu uvádějí neuspokojivou míru spokojenosti, náklonnosti a soudržnosti.
Vasopressinové receptory distribuované podél dráhy odměnového obvodu, aby byly specifické ve ventrálním pallidu, jsou aktivovány při uvolnění AVP během sociálních interakcí, jako je páření, u monogamních prérijních hrabošů. Aktivace obvodu odměny toto chování posiluje, což vede k podmíněné preferenci partnera, a tím iniciuje vznik párové vazby.
Vasopressin se vylučuje ze zadní hypofýzy v reakci na snížení objemu plazmy, v reakci na zvýšení osmolality plazmy a v reakci na cholecystokinin (CCK) vylučovaný tenkým střevem:
Neurony, které tvoří AVP, v hypothalamických supraoptických jádrech (SON) a paraventrikulárních jádrech (PVN), jsou samy osmoreceptory, ale také přijímají synaptický vstup z jiných osmoreceptorů umístěných v oblastech přiléhajících k přední stěně třetí komory. Tyto oblasti zahrnují organum vasculosum lamina terminalis a subfornický orgán.
Sekreci vasopresinu ovlivňuje mnoho faktorů:
Hlavním stimulem pro sekreci vasopresinu je zvýšená osmolalita plazmy. Snížený objem extracelulární tekutiny má také tento účinek, ale je méně citlivým mechanismem.
Níže je tabulka shrnující některé účinky AVP na jeho čtyři receptory, různě vyjádřené v různých tkáních a působící různě:
Struktura a vztah k oxytocinu
Chemická struktura argipressinu (což naznačuje, že tato sloučenina patří do rodiny vazopresinů s argininem na pozici 8. aminokyseliny.
Chemická struktura oxytocinu
Vazopresiny jsou peptidy složené z devíti aminokyselin (nonapeptidy). (Pozn.: hodnota 164 aminokyselin v tabulce výše je hodnota získaná před aktivací hormonu štěpením). Sekvence aminokyselin argininového vazopresinu je Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly, přičemž zbytky cysteinu tvoří disulfidovou vazbu. Lysin vazopresin má místo argininu lysin.
Struktura oxytocinu je velmi podobná struktuře vazopresinů: Je to také nonapeptid s disulfidovým mostem a jeho sekvence aminokyselin se liší pouze na dvou pozicích (viz tabulka níže). Oba geny se nacházejí na stejném chromozomu odděleném relativně malou vzdáleností méně než 15 000 bází u většiny druhů. Magnocellulární neurony, které tvoří vazopresin, sousedí s magnocellulárními neurony, které tvoří oxytocin, a jsou si v mnoha ohledech podobné.
Podobnost obou peptidů může způsobit některé zkřížené reakce: oxytocin má mírnou antidiuretickou funkci a vysoká hladina AVP může způsobit děložní kontrakce.
Snížené uvolňování AVP nebo snížená citlivost ledvin na AVP vede k diabetes insipidus, stavu s hypernatremií (zvýšená koncentrace sodíku v krvi), polyurií (nadměrná tvorba moči) a polydipsií (žízeň).
Vysoká hladina sekrece AVP může vést k hyponatrémii. V mnoha případech je sekrece AVP vhodná (v důsledku těžké hypovolémie) a stav je označen jako „hypovolemická hyponatrémie“. V určitých stavech onemocnění (srdeční selhání, nefrotický syndrom) je objem tělních tekutin zvýšený, ale produkce AVP není z různých důvodů potlačena; tento stav je označen jako „hypervolemická hyponatrémie“. Část případů hyponatrémie nevykazuje ani hyper- ani hypovolémii. V této skupině (označené jako „euvolemická hyponatrémie“) je sekrece AVP řízena buď nedostatkem kortizolu nebo tyroxinu (hypoadrenalismus, respektive hypotyreóza) nebo velmi nízkou hladinou vylučování rozpustných látek močí (potomanie, nízkoproteinová dieta), nebo je zcela nevhodná. Tato poslední kategorie je klasifikována jako syndrom nevhodného antidiuretického hormonu (SIADH).
SIADH zase může být způsoben řadou problémů. Některé formy rakoviny mohou způsobit SIADH, zejména malobuněčný karcinom plic, ale také řadu dalších nádorů. Za SIADH může stát celá řada onemocnění postihujících mozek nebo plíce (infekce, krvácení). S přípravkem SIADH je spojována řada léků, jako jsou některá antidepresiva (inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a tricyklická antidepresiva), antikonvulzivní karbamazepin, oxytocin (používaný k vyvolání a stimulaci porodu) a chemoterapeutický lék vinkristin. Nakonec se může objevit bez jasného vysvětlení.
Hyponatrémii lze farmaceuticky léčit použitím antagonistů vasopresinových receptorů.
Agonisté vazopresinu se používají terapeuticky při různých stavech a jeho dlouhodobě působící syntetický analog desmopressin se používá při stavech s nízkou sekrecí vazopresinu a také ke kontrole krvácení (u některých forem von Willebrandovy choroby a u mírné hemofilie A) a v extrémních případech nočního pomočování dětí. Terlipressin a příbuzná analoga se používají za určitých podmínek jako vazokonstriktory. Použití analogů vazopresinu u jícnových varixů bylo zahájeno v roce 1970.
Infuze vazopresinu byla také použita jako druhá linie léčby u pacientů se septickým šokem nereagujících na vysoké dávky inotropů (např. dopaminu nebo norepinefrinu).
Úloha analogů vazopresinu při srdeční zástavě
Injekce vazopresorů pro léčbu srdeční zástavy byla poprvé navržena v literatuře v roce 1896, kdy rakouský vědec Dr. R. Gottlieb popsal vazopresor epinefrin jako „infuzi roztoku suprarenálního extraktu [který] by obnovil krevní oběh, pokud by byl krevní tlak snížen chloralhydrátem na nedosažitelnou úroveň“. Moderní zájem o vazopresory jako léčbu srdeční zástavy pramení většinou ze studií psů provedených v 60. letech anesteziology Dr. Johnem W. Pearsonem a Dr. Josephem Staffordem Reddingem, ve kterých prokázali zlepšené výsledky s použitím přídavné intrakardiální injekce epinefrinu při pokusech o resuscitaci po indukované srdeční zástavě. K myšlence, že vazopresory mohou být užitečnou léčbou srdeční zástavy, přispívají také studie provedené počátkem až polovinou 90. let, které zjistily významně vyšší hladiny endogenního sérového vazopresinu u dospělých po úspěšné resuscitaci z mimonemocniční srdeční zástavy ve srovnání s těmi, kteří nežili. Výsledky zvířecích modelů podpořily použití buď vazopresinu nebo epinefrinu při pokusech o resuscitaci srdeční zástavy, což ukazuje zlepšený koronární perfuzní tlak a celkové zlepšení krátkodobého přežití i neurologických výsledků.
Vasopresin vs. epinefrin
Ačkoli se oba vazopresory, vazopresin a epinefrin liší v tom, že vazopresin nemá přímý vliv na srdeční kontraktilitu jako epinefrin. Teoreticky má tedy vazopresin větší přínos oproti epinefrinu při srdeční zástavě vzhledem k jeho vlastnostem nezvyšovat myokardiální a cerebrální nároky na kyslík. Tato myšlenka vedla k nástupu několika studií pátrajících po přítomnosti klinického rozdílu v přínosu těchto dvou léčebných možností. Počáteční malé studie prokázaly lepší výsledky s vazopresinem v porovnání s epinefrinem. Následné studie se však neshodly ve všech. Několik randomizovaných kontrolovaných studií nedokázalo reprodukovat pozitivní výsledky s léčbou vazopresinem jak při návratu spontánního oběhu (ROSC), tak při přežití do propuštění z nemocnice, včetně systematického přezkoumání a metaanalýzy dokončené v roce 2005, které nenalezly žádný důkaz významného rozdílu s vazopresinem v pěti sledovaných výstupech (viz tabulka 1).
Vasopressin a epinefrin vs. samotný epinefrin
V současnosti nejsou k dispozici žádné důkazy o významném přínosu v přežití se zlepšenými neurologickými výsledky u pacientů, kterým byla podávána kombinace epinefrinu i vazopresinu během srdeční zástavy. Systematický přezkum z roku 2008 však našel jednu studii, která prokázala statisticky významné zlepšení ROSC a přežití do propuštění z nemocnice při této kombinované léčbě; ti pacienti, kteří přežili do propuštění z nemocnice, měli bohužel celkově špatné výsledky a mnozí trpěli trvalým, závažným neurologickým poškozením. Nedávno publikovaná klinická studie ze Singapuru ukázala podobné výsledky, shledala, že kombinovaná léčba pouze zlepšuje míru přežití do přijetí do nemocnice, zejména v podskupinové analýze pacientů s delším časem příjezdu „kolapsu na pohotovost“ 15 až 45 minut. Tabulka 2 uvádí všechny statisticky významné nálezy korelace mezi kombinovanou léčbou a pozitivními výsledky zjištěnými v těchto dvou studiích.
Pokyny Americké srdeční asociace z roku 2010
Pokyny Americké kardiologické asociace pro kardiopulmonální resuscitaci a akutní kardiovaskulární péči z roku 2010 doporučují zvážit léčbu vazopresory ve formě epinefrinu u dospělých se srdeční zástavou (doporučení třídy IIb, LOE A). Vzhledem k absenci důkazů, že vazopresin podávaný místo epinefrinu nebo jako jeho doplněk má významné pozitivní výsledky, pokyny v současné době neobsahují vazopresin jako součást algoritmů srdeční zástavy. Umožňují však, aby jedna dávka vazopresinu nahradila buď první, nebo druhou dávku epinefrinu v léčbě srdeční zástavy (doporučení třídy IIb, LOE A).
Inhibice vazopresinových receptorů
Antagonista vazopresinového receptoru je látka, která narušuje působení na vazopresinové receptory. Mohou být použity při léčbě hyponatrémie.
GnRH · TRH · Dopamin · CRH · GHRH/Somatostatin · Melanin Koncentrační hormon
α (FSH FSHB, LH LHB, TSH TSHB, CGA) · Prolaktin · POMC (CLIP, ACTH, MSH, Endorfiny, Lipotropin) · GH
Adrenální kůra: aldosteron · kortizol · DHEA Adrenální medula: epinefrin · noradrenalin
Štítná žláza: hormon štítné žlázy (T3 a T4) · kalcitonin Paratyroid: PTH
Testis: testosteron · AMH · inhibin
Vaječník: estradiol · progesteron · activin a inhibin · relaxin (těhotenství)
Placenta: hCG · HPL · estrogen · progesteron
Slinivka: glukagon · inzulín · amylin · somatostatin · pankreatický polypeptid
Thymus: Thymosin (Thymosin α1, Thymosin beta) · Thymopoetin · Thymulin
Trávicí systém: Žaludek: gastrin · ghrelin · Duodenum: CCK · Incretiny (GIP, GLP-1) · sekretin · motilin · VIP · Ileum: enteroglukagon ·peptid YY · Játra/jiné: Inzulínu podobný růstový faktor (IGF-1, IGF-2)
Adipózová tkáň: leptin · adiponektin · resistin
Ledviny: JGA (renin) · peritubulární buňky (EPO) · kalcitriol · prostaglandin
Srdce: Natriuretický peptid (ANP, BNP)
noco (d)/cong/tumr, sysi/epon
proc, lék (A10/H1/H2/H3/H5)
Cílové NGF, BDNF, NT-3
Somatostatin – CRH – GnRH – GHRH – Orexiny – TRH – POMC (ACTH, MSH, Lipotropin)
Cholecystokinin – polypeptid inhibující žaludeční funkce – Gastrin – Motilin – Sekretin – Vazoaktivní střevní peptid
Vasopressin – Calcitonin –
Angiotenzin – Bombesin/Neuromedin B – Kalcitonin gen-related peptid – Karnosin – Delta peptid navozující spánek – FMRFamid – Galanin – Gastrin uvolňující peptid – Kininy (Bradykinin, Tachykininy ) – Neuromedin (B, N, U) – Neuropeptid Y – Neurophysiny – Neurotensin – Opioid peptid – Pankreatický polypeptid – Pituitary adenylate cyclase activating peptide