Chemická struktura venlafaxinu
Venlafaxin
Venlafaxin hydrochlorid je antidepresivum na lékařský předpis, které se používá při léčbě klinické deprese, úzkostných poruch a (kontroverzní) bipolární poruchy. Poprvé byl zaveden společností Wyeth v roce 1993. Patří do skupiny antidepresiv nazývaných inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI).
Chemická struktura venlafaxinu je označena (R/S)-1-[2-(dimethylamino)-1-(4 methoxyfenyl)ethyl] cyklohexanol hydrochlorid nebo (±)-1-[a- (dimethylamino)methyl] p-methoxybenzyl] cyklohexanol hydrochlorid a má empirický vzorec C17H27NO2. Je to bílá až téměř bílá krystalická pevná látka. Venlafaxin je strukturálně a farmakologicky příbuzný s analgetickým tramadolem, ale ne s žádným z konvenčních antidepresiv, včetně tricyklických antidepresiv, selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů monoaminooxidázy (MAOI) nebo reverzibilních inhibitorů monoaminooxidázy A (RIMA).
Venlafaxin je bicyklické antidepresivum a obvykle je kategorizován jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI), ale bývá označován jako inhibitor zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu. Působí tak, že blokuje transportní proteiny pro „zpětné vychytávání“ klíčových neurotransmiterů ovlivňujících náladu, čímž zanechává v synapsi více aktivních neurotransmiterů. Postiženými neurotransmitery jsou serotonin (5-hydroxytryptamin) a norepinefrin (noradrenalin). Navíc ve vysokých dávkách slabě inhibuje zpětné vychytávání dopaminu, přičemž nedávné důkazy ukazují, že transportér norepinefrinu také transportuje nějaký dopamin, což naznačuje, že SNRI mohou také zvýšit přenos dopaminu. Je to proto, že SNRI působí tak, že inhibují zpětné vychytávání, tj. brání transportérům serotoninu a norepinefrinu v tom, aby si své příslušné neurotransmitery vzaly zpět do svých zásobních vezikul pro pozdější použití. Pokud noradrenalinový transportér za normálních okolností recykluje také nějaký dopamin, pak SNRI také posílí dopaminergní přenos. Proto antidepresivní účinky spojené se zvyšujícími se hladinami noradrenalinu mohou být také částečně nebo z velké části způsobeny současným zvýšením dopaminu (zejména v prefrontální kůře mozkové).
Venlafaxin je dobře absorbován, minimálně 92% perorální dávky je absorbováno do systémové cirkulace. Je extenzivně metabolizován v játrech prostřednictvím izoenzymu CYP2D6 na O-desmethylvenlafaxin, který je stejně účinným inhibitorem zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu jako mateřská sloučenina, což znamená, že rozdíly v metabolismu mezi rychlými a pomalými metabolizátory nejsou klinicky důležité. Koncentrace venlafaxinu a jeho metabolitu v rovnovážném stavu jsou dosaženy v krvi během 3 dnů. Terapeutických účinků je obvykle dosaženo během 3 až 4 týdnů. Při chronickém podávání nebyla u zdravých subjektů pozorována akumulace venlafaxinu. Primární cestou vylučování venlafaxinu a jeho metabolitů jsou ledviny. Poločas venlafaxinu je relativně krátký, proto jsou pacienti poučeni, aby dodržovali přísný medikační režim a vyhýbali se vynechání dávky. I jediná vynechaná dávka může mít za následek abstinenční příznaky.
Venlafaxin se používá především k léčbě deprese, generalizované úzkostné poruchy, obsedantně kompulzivní poruchy, sociální úzkostné poruchy a panické poruchy, obvykle pouze u dospělých. Používá se také k léčbě dalších celkových depresivních poruch.
Off-label / investigativní použití
Mnoho lékařů začíná předepisovat venlafaxin „off label“ k léčbě diabetické neuropatie (podobným způsobem jako duloxetin) a k profylaxi migrény (u některých lidí však venlafaxin může zhoršit nebo způsobit migrény). Studie prokázaly účinnost venlafaxinu na tyto stavy.
Bylo také zjištěno, že snižuje závažnost „návalů horka“ u žen v menopauze.
U pacientů se závažnou depresí, generalizovanou úzkostnou poruchou a sociální fobií byl zaznamenán podstatný úbytek tělesné hmotnosti, ale výrobce nedoporučuje použití jako anorektikum ani samostatně, ani v kombinaci s fenterminem nebo jinými léky podobnými amfetaminu. Venlafaxin hydrochlorid patří do skupiny moderních chemických látek fenylthylamin, který indoluje amfetamin, metylendioxymethamfetamin (MDMA) a metamfetamin. Tato chemická struktura pravděpodobně přispívá k jeho aktivačním vlastnostem, nicméně někteří pacienti považují Venlafaxin za vysoce sedativní navzdory jeho častějším stimulačním účinkům.
Venlafaxin není schválen k léčbě depresivních fází bipolární poruchy; to má určité potenciální nebezpečí, protože venlafaxin může u některých pacientů s bipolární poruchou vyvolat mánii, smíšené stavy, rychlé cyklování a/nebo psychózu, zejména pokud nejsou současně léčeni stabilizátorem nálady. Venlafaxin je možná jedním z nejpravděpodobnějších moderních antidepresiv, které spouští manické a hypomanické stavy.
Venlafaxin se nedoporučuje podávat pacientům s přecitlivělostí na venlafaxin. Nikdy by neměl být podáván v kombinaci s inhibitorem monoaminooxidázy (IMAO), a to z důvodu možného rozvoje potenciálně smrtelného stavu známého jako serotoninový syndrom. Opatrnosti je třeba také u pacientů se záchvatovitou poruchou. Venlafaxin není schválen pro použití u dětí nebo dospívajících. Wyeth však poskytuje informace o opatřeních, pokud je venlafaxin předepsán této věkové skupině k léčbě neschválených stavů. Studie u těchto věkových skupin neprokázaly jeho účinnost ani bezpečnost.
Těhotenství, porod a porod
Neexistují adekvátní a dobře kontrolované studie s venlafaxinem u těhotných žen. Proto by se venlafaxin měl během těhotenství užívat pouze tehdy, pokud je to nezbytně nutné. Prospektivní studie neprokázaly žádné statisticky významné vrozené malformace. Existují však některá hlášení o účincích na novorozence. Vzhledem k možnosti závažného syndromu z vysazení a obtížím, které to přináší, není použití venlafaxinu u těhotných žen obecně indikováno.
Srdeční onemocnění a hypertenze
Úřad FDA požádal zadavatele všech SNRI, aby do údajů o předepisování přípravku zahrnuli potenciální riziko perzistující plicní hypertenze (PPHN) 19. července 2006. Léky obsahující Venlafaxin způsobily v klinických studiích průměrné zvýšení srdeční frekvence o 4 b.p.m. spolu s trvalým zvýšením krevního tlaku v některých případech.
Předepsané dávky se obvykle pohybují v rozmezí 75 až 225 mg denně, ale vyšší dávky až do 450 mg se někdy používají k léčbě těžké nebo na léčbu rezistentní deprese. Venlafaxin se někdy předepisuje v dávkách 37,5 mg denně u pacientů s úzkostí. Nízké dávky působí pouze na mechanismus zpětného vychytávání serotoninu (předpokládá se, že je vadný u pacientů s úzkostí) a tím se vyhýbá účinkům zpětného vychytávání norepinefrinu vyvolávajícím úzkost, které se objevují při vyšších dávkách. Vzhledem k relativně krátkému poločasu 5 hodin by měl být venlafaxin podáván v rozdělených dávkách po celý den. Verze s prodlouženým uvolňováním (z velké části vyráběná na sferonizačním zařízení) tento problém eliminuje a z velké části nahradila originál v používání.
Effexor XR® 75 mg a 150 mg tobolky
Effexor je distribuován v tabletách broskvové barvy ve tvaru pětiúhelníku o síle 25 mg, 37,5 mg, 50 mg, 75 mg a 100 mg. Existuje také verze s prodlouženým uvolňováním distribuovaná v tobolkách o síle 37,5 mg (šedá/broskvová), 75 mg (broskvová) a 150 mg (hnědočervená).
Venlafaxine Extended Release (XR)
Venlafaxin s prodlouženým uvolňováním je chemicky stejný jako normální venlafaxin. Verze s prodlouženým uvolňováním (někdy označovaná jako řízené uvolňování) kontroluje uvolňování léku do gastrointestinálního traktu po delší dobu než normální venlafaxin. To má za následek nižší vrcholovou plazmatickou koncentraci. Studie ukázaly, že vzorec s prodlouženým uvolňováním má nižší výskyt pacientů trpících nauzeou jako vedlejším účinkem, což má za následek nižší počet pacientů, kteří ukončí léčbu kvůli nauzee.
Generický venlafaxin je dostupný ve Spojených státech od srpna 2006 a v Kanadě od prosince 2006. Generická forma verze s prodlouženým uvolňováním je dostupná v Kanadě od ledna 2007 a bude dostupná ve Spojených státech v roce 2010.
Venlafaxin je pro mnoho osob velmi účinným antidepresivem; zdá se však, že je zvláště účinný u osob s depresí rezistentní na léčbu. Některé z těchto osob užívaly před venlafaxinem dvě nebo více antidepresiv bez jakékoli úlevy. Pacienti trpící těžkou dlouhodobou depresí obvykle reagují na venlafaxin lépe než na jiné léky. Bylo však hlášeno, že vysazení venlafaxinu je obtížnější než u jiných antidepresiv. Studie Consumer Reports ze září 2004 navíc zařadila venlafaxin mezi šest běžně předepisovaných antidepresiv jako nejúčinnější. Stejně jako u většiny psychiatrických léků by se však potenciální pacienti neměli spoléhat pouze na výsledky takových studií, protože reakce na psychiatrické léky se mohou u jednotlivých jedinců výrazně lišit.
Jako u většiny antidepresiv, nedostatek sexuální touhy je častým vedlejším účinkem. Venlafaxin může zvýšit krevní tlak při vysokých dávkách, takže to obvykle není lék volby pro osoby s hypertenzí.
Má vyšší míru léčby emergentní mánie než mnoho moderních antidepresiv, a mnoho lidí zjistí, že je aktivující lék (ten, který zvyšuje energii nebo bdělost) než ostatní antidepresiva.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Paradoxně, někteří uživatelé považují to vysoce sedativní a zjistit, že to musí být přijata ve večerních hodinách.
S přípravkem Effexor a s dalšími antidepresivy SSRI a SNRI bylo vydáno varování typu černá skříňka upozorňující na riziko sebevraždy. Myšlenky na sebevraždu (sebevražedné představy) jako potenciální riziko sebevraždy, jak bylo prokázáno ve studiích společnosti Wyeth a uvedeno v jejich datovém listu pro Effexor, byly dvakrát vyšší než u placeba (4 % ve srovnání se 2 %, nicméně v těchto studiích k žádným sebevraždám nedošlo). Varování typu černá skříňka doporučují lékařům, aby pečlivě sledovali pacienty s ohledem na riziko sebevraždy při zahájení užívání a při každé změně dávkování. Další riziko existuje v případě, že lékař chybně interpretuje projevy nežádoucích účinků jako panika nebo akatizie u pacienta jako příznaky zhoršující se deprese spíše než účinky medikace a zvyšuje dávku. Při hodnocení bezpečnosti venlafaxinu u jednotlivých pacientů se doporučuje vyhodnotit anamnézu pacienta a přidružené rizikové faktory, jako je zneužívání léků. Tato upozornění jsou zdůrazněna v informačním listu společnosti Wyeth se zvláštními opatřeními, pokud jsou předepsána dětem. Rozsah tohoto účinku a skutečné riziko nejsou známy, protože studie mohou vyloučit jedince s vyšším rizikem.
Ve Velké Británii jedna studie hodnotila, zda jsou rizikové faktory sebevraždy u pacientů, kterým byl venlafaxin předepsán, rozšířenější než u pacientů, kterým byla předepsána jiná antidepresiva. Výsledky ukázaly, že u pacientů, kterým byl venlafaxin předepsán, byla vyšší pravděpodobnost pokusu o sebevraždu v předchozím roce, i když se dospělo k závěru, že venlafaxin byl selektivně předepsán populaci pacientů s vyšší zátěží rizikovými faktory sebevraždy, a že to mohlo vést k vyššímu budoucímu riziku sebevraždy nezávisle na jakémkoli účinku léku. Ke stanovení skutečného rizika venlafaxinu jsou nutné studie s výchozími údaji.
Dalším rizikem je serotoninový syndrom. Jedná se o vzácný, nicméně závažný nežádoucí účinek, který může být způsoben interakcemi s jinými léky tlumícími centrální nervový systém a je potenciálně smrtelný. Toto riziko vyžaduje jasné informace pro pacienty a řádnou anamnézu. Například zneužívání léků rizikovými pacienty některých léků bez lékařského předpisu může způsobit tento závažný účinek a zdůrazňuje význam dobrého sdílení lékařské anamnézy mezi praktickými lékaři a psychiatry, protože oba mohou Venlafaxin předepisovat. Zapojení rodiny do povědomí o rizikových faktorech je zdůrazněno v informačních listech Wyeth o Effexoru.
Méně časté až vzácné nežádoucí účinky
Závislost nežádoucích účinků na dávce
Srovnání četnosti nežádoucích účinků ve studii s fixní dávkou porovnávající venlafaxin 75, 225 a 375 mg/den s placebem odhalilo závislost na dávce u některých častějších nežádoucích příhod spojených s užíváním venlafaxinu. Pravidlem pro zařazení příhod byl výčet těch, které se vyskytly s incidencí 5% nebo více u alespoň jedné ze skupin s venlafaxinem a u kterých byla incidence alespoň dvakrát vyšší než incidence u placeba u alespoň jedné skupiny s venlafaxinem. Testy na potenciální závislost na dávce u těchto příhod (Cochran-Armitage Test s kritériem přesné dvoustranné hodnoty p <= 0,05) naznačily závislost na dávce u několika nežádoucích příhod v tomto seznamu, včetně zimnice, hypertenze, anorexie, nauzey, agitovanosti, závratě, somnolence, tremoru, zívání, pocení a abnormální ejakulace.
Fyzická a psychická závislost
In vitro studie odhalily, že venlafaxin nemá prakticky žádnou afinitu k receptorům opiátů, benzodiazepinů, fencyklidinu (PCP) nebo N-methyl-D-asparagové kyseliny (NMDA). U hlodavců nemá žádnou významnou stimulační aktivitu CNS. Ve studiích na diskriminaci primátů nevykazoval venlafaxin žádnou významnou pravděpodobnost zneužívání stimulantů nebo depresivních látek.
Bez ohledu na tyto in vitro a nelidské výsledky výzkumu se někteří pacienti užívající venlafaxin mohou stát závislými na tomto léku. To je zvláště zaznamenáno, pokud pacient vynechá dávku, ale může k tomu dojít i tehdy, když se snížení dávky provádí s péčí lékaře. To může vést k projevům abstinenčních příznaků popsaných jako závažný syndrom z vysazení. Vysoké riziko abstinenčních příznaků může odrážet krátký poločas venlafaxinu. Chybějící i jediná dávka může u některých pacientů vyvolat účinky z vysazení. Vysazení je svou povahou podobné jako u SSRI, jako je Paroxetin (Paxil nebo Seroxat). Náhlé vysazení venlafaxinu má vysoké riziko vyvolání potenciálně závažných abstinenčních příznaků.
Vzhledem k tomu, že lék má přímý vliv na náladu (tj. antidepresivum), mnoho uživatelů, kteří utrpěli účinky pokusu o vysazení z tohoto léku, definuje svou závislost na tomto léku také jako závislost. Ačkoli mnoho jiných léků může vyvolat abstinenční příznaky, které nejsou spojeny se závislostí nebo závislostí, například antikonvulziva, betablokátory, nitráty, diuretika, centrálně působící antihypertenziva, sympatomimetika, heparin, tamoxifen, dopaminergní látky, antipsychotika a lithium, závislost nebo závislost je častější účinek popsaný u léků, které (jsou považovány za, nebo mohou) zlepšit duševní pohodu.
U většiny pacientů předávkovaných venlafaxinem se objevují pouze mírné příznaky. Nicméně je hlášena závažná toxicita, přičemž nejčastějšími příznaky jsou deprese CNS, toxicita serotoninu, záchvaty nebo poruchy srdečního převodu. Zdá se, že toxicita venlafaxinů je vyšší než u jiných SSRI, přičemž smrtelná toxická dávka se blíží dávce tricyklických antidepresiv více než u SSRI. Dávky 900 mg a více pravděpodobně způsobí středně závažnou toxicitu. Po velkých dávkách byla hlášena úmrtí.
Dne 31. května 2006, The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) UK uzavřela svůj přezkum všech nejnovějších bezpečnostních důkazů týkajících se venlafaxinu se zaměřila zejména na rizika spojená s předávkováním. Doporučení jsou, potřeba odborného dohledu u těžce depresivních nebo hospitalizovaných pacientů, kteří potřebují dávky 300 mg a více; srdeční kontraindikace jsou více zaměřeny na vysoce rizikové skupiny; pacienti s nekontrolovanou hypertenzí by neměli užívat venlafaxin a sledování krevního tlaku je doporučeno pro všechny pacienty; a aktualizované doporučení o možných lékových interakcích.
Dne 17. října 2006 Wyeth a FDA oznámili zdravotnickým pracovníkům změny v části Předávkování/Zkušenosti s člověkem v informacích o předepisování přípravku Effexor (venlafaxin), určeného k léčbě depresivní poruchy. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy předávkování venlafaxinem, ke kterému docházelo převážně v kombinaci s alkoholem a/nebo jinými léky. Publikované retrospektivní studie uvádějí, že předávkování venlafaxinem může být spojeno se zvýšeným rizikem fatálních následků ve srovnání s tím, které bylo pozorováno u antidepresiv SSRI, ale nižším než u tricyklických antidepresiv. Zdravotnickým pracovníkům se doporučuje předepisovat Effexor a Effexor XR v nejmenším množství tobolek, které odpovídá dobré léčbě pacienta, aby se snížilo riziko předávkování.
Zpráva v časopise British Medical Journal z roku 2002, kterou vypracoval Dr. Nicholas Buckley a kolegové z katedry klinické farmakologie a toxikologie v Canberra Hospital v Austrálii, zabývající se indexem fatální toxicity (úmrtí na milion receptů), zjistila, že smrtelná toxicita venlafaxinů je vyšší než u jiných serotoninergních antidepresiv, ale je podobná toxicitě některých méně toxických tricyklických antidepresiv. Celkově zjistili, že po předávkování venlafaxinem se může objevit závažná toxicita s hlášením úmrtí, arytmií a záchvatů. Uvedli však, že tento typ údajů je předmětem kritiky poukazující na to, že údaje o úmrtnosti mohou být ovlivněny předchozí literaturou a že „méně toxické“ léky mohou být přednostně předepisovány pacientům s vyšším rizikem otravy a sebevraždy, ale je také méně pravděpodobné, že budou uvedeny jako jediná příčina úmrtí z předávkování. Předpokládá také, že léky jsou užívány při předávkování s podobnou frekvencí a v podobném množství. Navrhli, že „kliničtí lékaři musí před předepisováním venlafaxinu zvážit, zda faktory u jejich pacientů toto riziko snižují nebo kompenzují“.
27. února 2007 Vancouver Sun oznámil, že BC Drug and Poison Information Centre upozornilo lékaře, že lék představuje významné riziko smrti z předávkování, s tím, že venlafaxin „se zdá být toxičtější, než se původně doufalo“. Lékař z Department of Pharmacy Services College of Pharmacy, Medical University of South Carolina, Charleston, Jižní Karolína, informoval o smrti 39letého pacienta s předávkováním 30 g.
Proti venlafaxinu neexistuje žádné specifické antidotum a léčba je obecně podpůrná a poskytuje léčbu bezprostředních příznaků. Podání aktivního uhlí může zabránit absorpci léku. Indikováno je sledování srdečního rytmu a životních funkcí. Záchvaty jsou zvládnuty benzodiazepiny nebo jinými antikonvulzivy. Nucená diuréza, hemodialýza, výměnná transfuze nebo hemoperfuze pravděpodobně nebudou přínosem pro urychlení odstranění venlafaxinu, vzhledem k vysokému distribučnímu objemu léku.
{2C-B}
{2C-C}
{2C-D}
{2C-E}
{2C-I}
{2C-N}
{2C-T-2}
{2C-T-21}
{2C-T-4}
{2C-T-7}
{2C-T-8}
{3C-E}
{4-FMP}
{Bupropion}
{Cathine}
{Cathinone}
{DESOXY}
{Dextroamphetamin}
{Metamfetamin}
{Diethylcathinone}
{Dimethylcathinone}
{DOC}
{DOB}
{DOI}
{DOM}
{bk-MBDB}
{Dopamin}
{Br-DFLY}
{Efedrin}
{Epinefrin}
{Escaline}
{Fenfluramin}
{Levalbuterol}
{Levmetamfetamin}
{MBDB}
{MDA}
{MDMA}
{bk-MDMA/MDMC/MDMCat/Methylone}
{MDEA}
(MDPV)
{Mescaline}
{Methcathinone}
{Methylfenidát}
{Norepinefrin}
{Phentermine}
{Salbutamol}
{Tyramin}
{Venlafaxin}