Epstein-Barrův virus (EBV), nazývaný také lidský herpesvirus 4 (HHV-4), je virus z čeledi herpesvirů (kam patří i virus Herpes simplex) a je jedním z nejčastějších virů u lidí. Většina lidí se nakazí EBV, který je často asymptomatický, ale běžně způsobuje infekční mononukleózu (známou také jako žlázová horečka).
Epstein-Barrův virus se vyskytuje po celém světě a většina lidí se nakazí EBV někdy během svého života. Ve Spojených státech se nakazilo až 95% dospělých ve věku mezi 35 a 40 lety. Kojenci se stanou náchylnými k EBV, jakmile zmizí ochrana mateřskými protilátkami (přítomnými při narození). Mnoho dětí se nakazí EBV a tyto infekce obvykle nezpůsobují žádné příznaky nebo jsou k nerozeznání od ostatních mírných, krátkých onemocnění v dětství. Ve Spojených státech a v dalších rozvinutých zemích se mnoho osob nenakazí EBV v dětském věku. Pokud se infekce EBV objeví během dospívání nebo mladé dospělosti, způsobí infekční mononukleózu v 35 až 50% případů.
Epstein-Barrův virus a jeho sesterský virus KSHV mohou být udržovány a manipulovány v laboratoři v nepřetržité latenci. I když se předpokládá, že mnoho virů má tuto vlastnost během infekce svého přirozeného hostitele, nemají snadno zvládnutelný systém pro studium této části virového životního cyklu. Dále Walter Henle a Gertrude Henleová společně s Haraldem zur Hausenem, který později objevil papilomaviry způsobující rakovinu děložního čípku, zjistili, že EBV může po infekci přímo zvěčnit B buňky, napodobující některé formy neoplazie související s EBV.
Při nakažení B-lymfocytu cirkuluje genom lineárního viru a virus následně přetrvává uvnitř buňky jako episom.
Virus může provádět mnoho odlišných programů genové exprese, které mohou být široce kategorizovány jako lytický cyklus nebo latentní cyklus.
Výsledkem lytického cyklu nebo produktivní infekce je postupná exprese několika virových proteinů s konečným cílem produkce infekčních virionů. Formálně tato fáze infekce nevede nevyhnutelně k lýze hostitelské buňky, protože EBV viriony vznikají pučením z infikované buňky.
Programy s latentním cyklem (lysogenní) jsou ty, které nevedou k produkci virionů. Při infekci latentním cyklem vzniká velmi omezená, odlišná množina virových proteinů. Patří mezi ně Epstein-Barrův nukleární antigen (EBNA)-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, EBNA-leader protein (EBNA-LP) a latentní membránové proteiny (LMP)-1, LMP-2A a LMP-2B a Epstein-Barrovy kódované RNA (EBERs). Kromě toho EBV kódy pro nejméně dvacet mikroRNA, které jsou exprimovány v latentně infikovaných buňkách.
Ze studií exprese EBV genu v kultivovaných Burkittových lymfomových buněčných liniích existují nejméně tři programy:
Předpokládá se také, že existuje program, ve kterém je veškerá exprese virových proteinů vypnuta.
Když EBV infikuje B-lymfocyty in vitro, nakonec se objeví lymfoblastoidní buněčné linie, které jsou schopné neomezeného růstu. Růstová transformace těchto buněčných linií je důsledkem exprese virových proteinů.
EBNA-2, EBNA-3C a LMP-1 jsou nezbytné pro transformaci, zatímco EBNA-LP a EBERs nikoli. Protein EBNA-1 je nezbytný pro udržení genomu viru.
Předpokládá se, že po přirozené infekci EBV virus vykoná část nebo celý svůj repertoár programů genové exprese, aby vytvořil perzistentní infekci. Vzhledem k počáteční absenci imunity hostitele produkuje lytický cyklus velké množství viru k infikování jiných (pravděpodobně) B-lymfocytů v hostiteli.
Latentní programy přeprogramovávají a podvracejí infikované B-lymfocyty tak, aby se množily a přinášely infikované buňky do míst, kde virus pravděpodobně přetrvává. Nakonec, když se vyvine imunita hostitele, virus přetrvává tak, že vypne většinu (nebo možná všechny) svých genů, jen občas se reaktivuje, aby se vytvořily čerstvé viriony. Nakonec se dosáhne rovnováhy mezi občasnou reaktivací viru a imunitním dohledem hostitele, který odstraní buňky aktivující genovou expresi viru.
Lokalizací perzistence EBV může být kostní dřeň. U EBV pozitivních pacientů, kterým byla vlastní kostní dřeň nahrazena kostní dření od EBV negativního dárce, se po transplantaci zjistí, že jsou EBV negativní.
Všechny EBV nukleární proteiny jsou produkovány alternativním sestřihem transkriptu, který začíná buď na promotorech Cp nebo Wp na levém konci genomu (v konvenční nomenklatuře). Geny jsou v genomu řazeny EBNA-LP/EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1.
Iniciační kodon kódovací oblasti EBNA-LP je vytvořen alternativním splicem transkriptu nukleárního proteinu. Pokud tento iniciační kodon neexistuje, bude EBNA-2/EBNA-3A/EBNA-3B/EBNA-3C/EBNA-1 vyjádřen v závislosti na tom, který z těchto genů je alternativně splicencován do transkriptu.
Protein EBNA-1 se váže na původ replikace (oriP) uvnitř virového genomu a zprostředkovává replikaci a dělení episomu během dělení hostitelské buňky. Je to jediný virový protein exprimovaný během latence I. skupiny. EBNA-1 má glycino-alaninovou recidivu, která narušuje zpracování antigenu a prezentaci MHC třídy I s omezeným výskytem antigenu, čímž inhibuje cytotoxickou odpověď CD8 s omezeným výskytem T-buněk proti virem infikovaným buňkám.
EBNA-1 byl původně identifikován jako cílový antigen séra pacientů s revmatoidní artritidou (nukleární antigen asociovaný s revmatoidní artritidou; RANA).
EBNA-2 je hlavním virovým transaktivátorem, který přepíná transkripci z Wp promotorů používaných během počáteční fáze po infekci na promotor Cp. Společně s EBNA-3C také aktivuje promotor LMP-1. Je známo, že váže hostitelský RBP-Jκ protein, který je klíčovým hráčem v Notch dráze. EBNA-2 je nezbytná pro EBV-zprostředkovanou růstovou transformaci.
Tyto geny také vážou hostitelský RBP-Jκ protein.
EBNA-3C umí rekrutovat ubiquitin-ligázu a bylo prokázáno, že reguluje cílový buněčný cyklus jako pRb
LMP-1 je transmembránový protein se šesti rozpětími, který je rovněž nezbytný pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV. LMP-1 zprostředkovává signalizaci prostřednictvím dráhy tumor nekrotizujícího faktoru alfa/CD40.
LMP-2A/LMP-2B jsou transmembránové proteiny, které blokují signalizaci tyrosinkinázy. předpokládá se, že inhibují aktivaci lytického cyklu viru. Není známo, zda je LMP-2B nutný pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV, zatímco různé skupiny uvedly, že LMP-2A alternativně je, nebo není pro transformaci nutný.
EBER-1/EBER-2 jsou malé jaderné RNA neznámé role. Nepožadují se pro růstovou transformaci zprostředkovanou EBV.
EBV mikroRNA jsou kódovány dvěma transkripty, jedním v genu BART a jedním v blízkosti klastru BHRF1. Tři BHRF1 miRNAS jsou exprimovány během latence typu III, zatímco velký klastr BART miRNA (až 20 miRNA) je exprimován během latence typu II. Funkce těchto miRNA nejsou v současné době známy.
Povrchový glykoprotein H (gH) Epstein-Barrova viru je nezbytný pro penetraci B buněk, ale také hraje roli při vazbě viru na epiteliální buňky.
V laboratorních studiích a studiích na zvířatech v roce 2000 bylo prokázáno, že antagonismus RA zprostředkované inhibice růstu a podpora proliferace LCL byly účinně zvráceny antagonistou glukokortikoidního receptoru (GR) RU486.
Epstein-Barr může způsobit infekční mononukleózu, známou také jako ‚žlázová horečka‘, ‚Mono‘ a ‚Pfeifferova choroba‘. Infekční mononukleóza je způsobena, když je člověk poprvé vystaven viru během dospívání nebo po něm. Ačkoli byl kdysi považován za „nemoc z líbání“, nedávný výzkum ukázal, že k přenosu Mono nedochází pouze výměnou slin, ale také kontaktem s virem přenášeným vzduchem.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Vyskytuje se převážně v rozvojovém světě a u většiny dětí v rozvojovém světě je zjištěno, že se nakazily již kolem 18 měsíců věku. Testy na protilátky EBV dopadají téměř všeobecně pozitivně. Ve Spojených státech byla infikována zhruba polovina pětiletých dětí a až 95% dospělých ve věku mezi 35 a 40 lety.
Malignity spojené s EBV
Nejsilnější důkaz spojující EBV a vznik rakoviny se nachází u Burkittova lymfomu a nasofaryngeálního karcinomu. Navíc se předpokládá, že je spouštěčem pro podskupinu pacientů s chronickým únavovým syndromem, roztroušenou sklerózou a dalšími autoimunitními onemocněními.
Burkittův lymfom je typem Non-Hodgkinova lymfomu a je nejčastější v rovníkové Africe a je koexistující s výskytem malárie. Infekce malárií způsobuje snížený imunitní dohled nad B buňkami zvěčněnými EBV, což má za následek nadměrný počet B buněk a zvýšenou pravděpodobnost nekontrolované mutace. Opakované mutace mohou vést ke ztrátě kontroly buněčného cyklu, což způsobuje nadměrnou proliferaci pozorovanou jako Burkittův lymfom. Burkittův lymfom běžně postihuje čelistní kost a vytváří obrovskou nádorovou hmotu. Rychle reaguje na chemoterapii, konkrétně na cyklofosfamid, ale recidiva je častá.
Jiné lymfomy z B buněk vznikají u imunokompromitovaných pacientů, jako jsou pacienti s AIDS nebo ti, kteří podstoupili transplantaci orgánů se související imunosupresí (posttransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLPD)). Nádory hladkého svalstva jsou také spojovány s virem u maligních pacientů.
Nosohltanový karcinom je nádorové onemocnění, které se vyskytuje v horních cest dýchacích, nejčastěji v nosohltanu, a souvisí s virem EBV. Vyskytuje se převážně v jižní Číně a Africe, a to díky genetickým i environmentálním faktorům. Je mnohem častější u lidí čínského původu (genetického), ale souvisí také s čínskou stravou vysokého množství uzených ryb, které obsahují nitrosaminy, dobře známé karcinogeny (environmentální).
Příznaky infekční mononukleózy jsou horečka, bolest v krku a zduřelé lymfatické žlázy. Někdy se může vyvinout zduřelá slezina nebo postižení jater. Problémy se srdcem nebo postižení centrálního nervového systému se objevují jen výjimečně a infekční mononukleóza není téměř nikdy smrtelná. Nejsou známy žádné souvislosti mezi aktivní EBV infekcí a problémy během těhotenství, jako jsou potraty nebo vrozené vady. Ačkoli příznaky infekční mononukleózy obvykle vymizí do 1 nebo 2 měsíců, EBV zůstává nečinný nebo latentní v několika málo buňkách v krku a krvi po zbytek života osoby. Periodicky se virus může reaktivovat a běžně se vyskytuje ve slinách nakažených osob. Reaktivovaný a postlatentní virus může projít placentární bariérou u (také séropozitivních) těhotných žen prostřednictvím makrofágů, a proto může infikovat plod. Může se objevit také reinfekce předchozích séropozitivních jedinců. Naopak reaktivace u dospělých se obvykle vyskytuje bez příznaků nemoci.
EBV také vytváří celoživotní spící infekci v některých buňkách imunitního systému organismu. Pozdní příhodou u velmi malého počtu nositelů tohoto viru je vznik Burkittova lymfomu a nasofaryngeálního karcinomu, dvou vzácných nádorů. Zdá se, že EBV hraje v těchto malignitách důležitou roli, ale pravděpodobně není jedinou příčinou onemocnění.
Většina jedinců vystavených působení osob s infekční mononukleózou byla již dříve nakažena EBV a nejsou ohroženi infekční mononukleózou. Přenos EBV navíc vyžaduje intimní kontakt se slinami (nacházejícími se v ústech) nakažené osoby. K přenosu tohoto viru vzduchem nebo krví obvykle nedochází. Inkubační doba, neboli doba od nákazy do objevení se příznaků, se pohybuje od 4 do 6 týdnů. Osoby s infekční mononukleózou mohou být schopny šířit infekci na ostatní po dobu několika týdnů. Nedoporučují se však žádná zvláštní opatření ani izolační postupy, protože virus se často vyskytuje i ve slinách zdravých lidí. Ve skutečnosti mnoho zdravých lidí může virus přenášet a šířit přerušovaně po celý život. Tito lidé jsou obvykle primárním rezervoárem přenosu z člověka na člověka. Z tohoto důvodu je téměř nemožné přenosu viru zabránit.
Klinická diagnóza infekční mononukleózy je navržena na základě příznaků horečky, bolesti v krku, zduření lymfatických uzlin a věku pacienta. Obvykle jsou pro potvrzení potřebné laboratorní testy. Sérologické výsledky u osob s infekční mononukleózou zahrnují zvýšený počet bílých krvinek, zvýšené procento některých atypických bílých krvinek a pozitivní reakci na test „mono spot“.
Neexistuje žádná specifická léčba infekční mononukleózy, kromě léčby příznaků. Nejsou k dispozici žádná antivirotika ani vakcíny. Někteří lékaři předepsali 5denní léčbu steroidy ke kontrole otoku hrdla a mandlí. Bylo také hlášeno, že užívání steroidů snižuje celkovou délku a závažnost onemocnění, ale tato hlášení nebyla zveřejněna.
Je důležité si uvědomit, že příznaky spojené s infekční mononukleózou způsobenou EBV infekcí zřídka trvají déle než 4 měsíce. Pokud takové onemocnění trvá déle než 6 měsíců, často se nazývá chronická EBV infekce. Nicméně platné laboratorní důkazy pro pokračující aktivní EBV infekci se u těchto pacientů vyskytují zřídka. Onemocnění by mělo být dále vyšetřeno, aby se zjistilo, zda splňuje kritéria pro syndrom chronické únavy neboli CFS. Tento proces zahrnuje vyloučení jiných příčin chronického onemocnění nebo únavy.
Na přelomu 80. a 90. let se EBV stala oblíbeným vysvětlením chronického únavového syndromu.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text] Bylo konstatováno, že lidé s chronickým vyčerpáním mají EBV, i když bylo také konstatováno, že EBV je přítomen téměř u všech. Ve čtyřleté studii Centra pro kontrolu a prevenci nemocí zjistila, že virus nelpí na Kochových Postulátech, a proto nemá žádnou definitivní spojitost mezi CFS a EBV, ale je stále zkoumán výzkumníky.
EBV je pojmenován po Michaelu Epsteinovi a Yvonne Barrové, kteří spolu s Bertem Achongem objevili virus v roce 1964 v buňkách kultivovaných ze vzorků nádorů, které jim Denis Burkitt poslal z nemocnice Mulago v Kampale v Ugandě. Burkitt a Epstein se setkali o tři roky dříve v Londýně během Burkittovy přednášky o jeho zjištěních týkajících se dětských nádorů v tropické Africe. V přednášce Burkitt postuloval, že tam může být infekční složka toho, co označoval jako „africký lymfom“. Po prezentaci se oba muži setkali a Burkitt souhlasil, že Epsteinovi pošle zmrazené vzorky k analýze.