Generalizovaná epilepsie s febrilními záchvaty plus (GEFS+) je syndromová autosomálně dominantní porucha, kdy postižení jedinci mohou vykazovat četné epileptické fenotypy. GEFS+ může přetrvávat i po raném dětství (tj. 6 let věku). Má se také za to, že GEFS+ nyní zahrnuje tři další poruchy epilepsie: těžkou myoklonickou epilepsii dětského věku (SMEI), která je také známá jako syndrom Dravetové, hraniční SMEI (SMEB) a nezvladatelnou epilepsii dětského věku (IEC). Existuje nejméně šest typů GEFS+, vymezených svým kauzálním genem. Známými kauzálními geny jsou geny podjednotky sodíkového kanálu α SCN1A, přidružená β podjednotka SCN1B a GABAA receptor γ podjednotkový gen GABRG2 a existuje další gen příbuzný kalciovému kanálu PCDH19, který je také známý jako epileptická žena s mentální retardací. Penetrance u této poruchy se odhaduje přibližně na 60%.
U jedinců s GEFS+ se vyskytuje řada epileptických fenotypů. Patří mezi ně febrilní záchvaty, které končí do 6. roku věku (FS), takové záchvaty, které přesahují věk 6 let a mohou zahrnovat afebrilní tonicko-klonické, myoklonické, absence, atonické záchvaty a myoklonicko-astatickou epilepsii. U jedinců se také může vyskytnout SMEI, který je charakterizován obecně tonicko-klonickými záchvaty, zhoršeným psychomotorickým vývojem, myoklonickými záchvaty, ataxií a špatnou odpovědí na mnoho epileptických léků.
Obrázek 1. Schematická struktura SCN1B s mutacemi GEFS+ typu 1 vyznačenými červeně. Jediná červená skvrna je mutant C121W u disulfidové vazby (černá) a úsek červené mutace I70_E74del.
GEFS+ typ 1 je podtyp GEFS+, ve kterém jsou mutace v SCN1B, genu kódujícím β podjednotku sodíkového kanálu. Podjednotka β je nutná pro správnou inaktivaci kanálu. V SCN1B jsou známy dvě mutace, které vedou k GEFS+ (Obrázek 1). První a nejlépe charakterizovaná z těchto mutací je C121W. Tato mutace mění cystein podílející se na disulfidové vazbě v extracelulárním N-konci proteinu. Tato extracelulární oblast je podobná molekule buněčné adheze contactinu a dalším molekulám buněčné adheze. Má se za to, že disulfidová vazba narušená mutací C121W je nutná pro správné složeni tohoto motivu N-konce. Koexprese SCN1B s α podjednotkami sodíkového kanálu v oocytech a dalších buňkách má za následek kanály, které se inaktivují pomaleji. Exprese mutace C121W spolu s α podjednotkami divokého typu produkuje proud nerozeznatelný od proudu pouze přes α podjednotky. Další zkoumání této mutace ukázalo, že ve srovnání s buňkami exprimujícími podjednotku divokého typu má za následek snížení frekvence závislé na rundownu a tedy pravděpodobnou hyperexcitabilitu. Zajímavé je, že tato mutace také narušuje schopnost podjednotky indukovat buněčnou agregaci. Význam tohoto posledního faktu je nejasný, i když se předpokládá, že pro normální neuronální funkci je nutná správná agregace kanálů v buňkách a kontakt buňky s buňkou.
Druhá mutace byla nalezena u jednoho příbuzného s GEFS+ typu 1. Tato mutace je v místě splice akceptoru exonu 3. Ztráta tohoto místa akceptoru odhaluje následující místo kryptického akceptoru a bílkovinu, které chybí 5 aminokyselin v N-konci (I70_E74del). Tato mutace nebyla blíže charakterizována.
Druhý podtyp GEFS+, typ 2, je výsledkem mutací v SCN1A, genu kódujícím podjednotku α sodíkového kanálu. V současné době je známo téměř 90 mutací v genu SCN1A v celém kanálu (viz tabulka 1). Tyto mutace mají za následek téměř jakýkoliv představitelný typ mutace v genu, bez duplikací. Výsledky těchto mutací jsou velmi variabilní, některé produkují funkční kanály, zatímco jiné mají za následek nefunkční kanály. Některé funkční kanály mají za následek membránovou hyperexcitabilitu, zatímco jiné hypoexcitabilitu. Většina funkčních mutantních kanálů má za následek hyperexcitabilitu v důsledku sníženého na frekvenci závislého rundownu. Příkladem toho je mutace D188V. Stimulace kanálů divokého typu 10 Hz způsobuje pokles proudu na přibližně 70% maxima, zatímco stejná stimulace mutantních kanálů má za následek rundown na 90% maxima. To je způsobeno urychleným zotavením z inaktivace mutantních kanálů oproti divokému typu. Například mutant D188V se zotaví na 90% maximálního proudu za 200ms, zatímco kanály divokého typu nejsou schopny se zotavit na tento stupeň za >1000ms. Některé další funkční mutace, které vedou k hyperexcitabilitě způsobenou tak jinými prostředky, jako je snížení rychlosti vstupu do pomalého inaktivovaného stavu.
Má se za to, že některé další funkční mutace mají za následek hypoexcitabilitu. Mutace R859C má například depolarizovanější závislost aktivace na napětí, což znamená, že membrána musí být depolarizovanější, aby se kanál otevřel. Tento mutant se také pomaleji zotavuje z inaktivace. Má se za to, že nefunkční kanály vyvolávají podobné změny v buňkové excitabilitě. Stejně tak mnoho nesmyslných mutací pravděpodobně vede k nefunkčním kanálům a hypoexcitabilitě, i když to ještě nebylo testováno. Je také nejasné, jak tato membránová hypoexcitabilita vede k fenotypu GEFS+.
Pacienti s GEFS+ typu 3 mají mutace v genu GABRG2, který kóduje podjednotku GABAA γ2 (obrázek 2). První mutace objevená v GABRG2 byla K289M, v extracelulární oblasti spojující membránové celky M2 a M3. Oocyty podávané injekčně s α1, β2 a γ2 podjednotkami produkují velké GABA indukovatelné proudy, zatímco ty, kterým byla aplikována K289M mutace místo podjednotek divokého typu, produkují proudy mnohem menší (asi 10% divokého typu). Tento abnormální proud není výsledkem neinterporace mutantních podjednotek, protože receptory obsahující mutanty jsou stále citlivé na benzodiazepiny, což je vlastnost, pro kterou jsou funkční γ podjednotky vyžadovány. Vzhledem k těmto výsledkům se předpokládá, že fenotyp GEFS+ u těchto jedinců je výsledkem hyperexcitability.
Souběžně s předchozí mutací nalezla druhá skupina druhou mutaci v GABRG2 spojenou s GEFS+. Tato mutace, R43Q, se nachází v jednom ze dvou vazebných míst benzodiazepinů, které se nacházejí v extracelulárním N-konci. Benzodiazepiny, jako je Diazepam, potencují GABA indukovaný proud. Tato potenciace je zrušena v buňkách exprimujících podjednotku R43Q s mutací namísto podjednotky γ s divokým typem. Tato mutace neovlivňuje schopnost podjednotky se shlukovat do funkčních receptorů, protože stále vyvolává rezistenci vůči GABA blokádě proudu zinkem. Stejně jako u předchozí mutace se očekává, že tato mutace povede k neuronální hyperexcitabilitě.
Poslední známou mutací GEFS+ typu 3 je nonsense mutace Q351X, která se nachází v intracelulární oblasti spojující třetí a čtvrtou membránu zahrnující segmenty. Pokud je tato mutantní podjednotka exprimována v buňkách s podjednotkami divokého typu α a β, produkuje nefunkční receptory. Vzhledem k tomu, že podjednotky divokého typu α a β exprimované samostatně jsou schopny produkovat indukovatelný proud GABA, znamená to, že mutace buď zabraňuje srážení mutantních a divokých podjednotek, ale také srážení podjednotek divokého typu α a β, nebo zabraňuje správnému přenosu vytvořeného receptoru do membrány. Spojení GFP s touto mutovanou podjednotkou naznačuje, že je lokalizována do endoplazmatického retikula místo buněčné membrány. Stejně jako u jiných známých mutací GEFS+ typu 3 má Q351X pravděpodobně za následek hyperexcitabilitu neuronů.
Obrázek 3. Schematická struktura SCN2A s mutačními pozicemi spojenými s GEFS+ indikovanými červenými tečkami.
Konečný typ GEFS+ je způsoben mutacemi v genu SCN2A, který kóduje podjednotku α sodíkového kanálu. První přidruženou mutací v tomto genu je R187W, nacházející se na intracelulární oblasti spojující membránové celky dvě a tři v první doméně (D1S2-S3, obrázek 3). Pacienti s touto mutací mají jak febrilní, tak afebrilní záchvaty. Elektrofyziologické vyšetření této mutace odhalilo, že prodlužuje časovou konstantu inaktivace, pravděpodobně zvyšuje sodíkový proud a vede k hyperexcitabilitě. Tato mutace však také produkuje kanály, které se inaktivují při hyperpolarizovanějších potenciálech oproti divokým typům kanálů, což svědčí o hypoexcitabilitě. Zda je konečným výsledkem membránové excitability této mutace hyperexcitabilita nebo hypoexcitabilita, je zatím nejasné.
Druhá známá mutace u SCN2A spojená s GEFS+ je R102X. Tato mutace se nachází v intracelulárním N-konci (obrázek 3) a u pacientů má za následek SMEI. Výsledkem této mutace jsou zcela nefunkční kanály a membránová hypoexcitabilita. Zajímavé je, že zkrácený mutovaný protein také zřejmě způsobuje inaktivaci divokých typů kanálů při hyperpolarizovanějších potenciálech, což naznačuje, že také působí dominantně negativním způsobem.
Děti a dospělí s Dravetovým syndromem zažívají mnohočetné typy záchvatů, které jsou odolné vůči většině antiepileptických léků. V současné době důkazy podporují používání „racionální polyterapie“, která spočívá v postupném zavádění léků, u nichž bylo prokázáno, že zlepšují kontrolu záchvatů u pacientů s Dravetovým syndromem, dokud pacient buď nereaguje příznivě, nebo nezažívá nepřijatelné vedlejší účinky. Je třeba zdůraznit, že mezi jednotlivými zeměmi existují významné rozdíly, pokud jde o preference dávkování léků a dostupnost antiepileptických léků.
Bylo prokázáno, že následující léky prospívají pacientům se syndromem Dravetové:
Následující léky mohou zhoršit záchvaty u syndromu Dravetové:
Bylo prokázáno, že nefarmakologická léčba ketogenní dietou zlepšuje kontrolu záchvatů u významného procenta dětí s Dravetovým syndromem.
Ohnisková resektivní chirurgie obvykle není užitečná, protože SMEI je systémová porucha bez identifikovatelné fokální patologie.
CACNA1A (Familiární hemiplegická migréna 1, Epizodická ataxie 2, Spinocerebellární ataxie typ-6) · CACNA1C (Timothyho syndrom, Brugadův syndrom 3, Long QT syndrom 8) · CACNA1F (Oční albinismus 2, CSNB2A) · CACNA1S (Hypokalemická periodická paralýza 1, Thyrotoxická periodická paralýza 1) · CACNB2 (Brugadův syndrom 4)
RYR1 (maligní hypertermie, centrální onemocnění) · RYR2 (CPVT1, ARVD2)
SCN1A (familiární hemiplegická migréna 3, GEFS+ 2, febrilní záchvat 3A) · SCN1B (Brugadův syndrom 6, GEFS+ 1) · SCN4A (hypokalemická periodická paralýza 2, hyperkalemická periodická paralýza, Paramyotonia congenita, draslíkem zhoršená myotonie) · SCN4B (syndrom dlouhého QT 10) · SCN5A (Brugadův syndrom 1, syndrom dlouhého QT 3) · SCN9A (erythromelalgie, febrilní záchvat 3B, porucha paroxysmální extrémní bolesti, vrozená necitlivost na bolest)
SCNN1B/SCNN1G (Liddlův syndrom) · SCNN1A/SCNN1B/SCNN1G ( Pseudohypoaldosteronismus 1AR)
KCNA1 (Epizodická ataxie 1) · KCNA5 (Familiální fibrilace síní 7) · KCNC3 (Spinocerebellární ataxie typ-13) · KCNE1 (Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom, Long QT syndrom 5) · KCNE2 (Long QT syndrom 6) · KCNE3 (Brugadův syndrom 5) · KCNH2 (Short QT syndrom) · KCNQ1 (Jervellův a Lange-Nielsenův syndrom, Romano-Wardův syndrom, Short QT syndrom, Long QT syndrom 1, Familiální fibrilace síní 3) · KCNQ2 (BFNS1}
KCNJ1 (Bartterův syndrom 2) · KCNJ2 (Andersen-Tawilův syndrom, syndrom dlouhého QT 7, syndrom krátkého QT) · KCNJ11 (TNDM3) · KCNJ18 (Thyrotoxická periodická paralýza 2)
CFTR (cystická fibróza, vrozená absence chámovodu) · CLCN1 (Thomsenova choroba, Myotonia congenita) · CLCN5 (Dentova choroba) · CLCN7 (Osteopetrosis A2, B4 · BEST1 (Vitelliformní makulární dystrofie) · CLCNKB (Bartterův syndrom 3)
TRPC6 (FSGS2) · TRPML1 (Mucolipidosis type IV)
GJA1 (Oculodentodigital dysplasia, Hallermannův-Streiffův syndrom, Hypoplastic left heart syndrome) · GJB1 (Charcot-Marie-Tooth disease X1) · GJB2 (Keratitis-ichthyosis-deafness syndrom, Ichthyosis hystrix, Bart-Pumphreyův syndrom, Vohwinkelův syndrom) · GJB3/GJB4 (Erythrokeratodermia variabilis, Progresivní symetrická erythrokeratodermie) · GJB6 (Cloustonova hidrotická ektodermální dysplazie)
AQP2 (Nefrogenní diabetes insipidus 2)