Nesteroidní protizánětlivé léky, obvykle zkráceně NSAID, jsou léky s analgetickými, antipyretickými a protizánětlivými účinky – snižují bolest, horečku a zánět. Termín „nesteroidní“ se používá k odlišení těchto léků od steroidů, které (mezi širokou škálou dalších účinků) mají podobný protizánětlivý účinek tlumící eikosanoidy. Jako analgetika jsou NSAID neobvyklé v tom, že nejsou narkotické. NSAID jsou někdy také označovány jako nesteroidní protizánětlivé látky/analgetika (NSAIA) nebo nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIM). Nejvýznamnějšími členy této skupiny léků jsou aspirin a ibuprofen. Paracetamol (acetaminofen) má zanedbatelnou protizánětlivou aktivitu a přísně vzato není NSAID.
Od roku 1829, kdy byl izolován salicin z lidového léku vrbové kůry, se NSAID staly důležitou součástí farmaceutické léčby bolesti (v nízkých dávkách) a zánětu (ve vyšších dávkách). Součástí popularity NSAID je, že na rozdíl od opioidů neprodukují sedaci nebo respirační depresi a mají velmi nízkou míru závislosti. NSAID se však neobejdou bez vlastních problémů (viz níže). Některá NSAID, včetně ibuprofenu a aspirinu, se stala uznávanými jako relativně bezpečná a jsou volně prodejná bez lékařského předpisu.
Většina NSAID působí jako neselektivní inhibitory enzymu cyklooxygenázy a inhibuje izoenzymy cyklooxygenázu-1 (COX-1) i cyklooxygenázu-2 (COX-2). Cyklooxygenáza katalyzuje tvorbu prostaglandinů a tromboxanu z kyseliny arachidonové (sama je odvozena z buněčného dvojvrstvy fosfolipidu fosfolipázou A2). Prostaglandiny působí (mimo jiné) jako molekuly poslů v procesu zánětu. Tento mechanismus účinku objasnil John Vane, který později za svou práci obdržel Nobelovu cenu.
NSAID lze široce klasifikovat na základě jejich chemické struktury. NSAID v rámci skupiny mají tendenci mít podobné charakteristiky a snášenlivost. Mezi NSAID je malý rozdíl v klinické účinnosti při použití v ekvivalentních dávkách. Rozdíly mezi sloučeninami byly spíše s ohledem na dávkovací režimy (související s eliminačním poločasem sloučeniny), cestu podání a profil snášenlivosti. Některé častější příklady jsou uvedeny níže.
Paracetamol (acetaminofen) je díky svému inhibičnímu účinku na cyklooxygenázu někdy seskupován společně s NSAID. Paracetamol však nemá žádné významné protizánětlivé účinky a není skutečným NSAID. Ačkoli nebyl jasně objasněn, existuje podezření, že tento nedostatek protizánětlivého účinku může být způsoben paracetamolem inhibujícím cyklooxygenázu převážně v centrálním nervovém systému. Existují také spekulace, že paracetamol působí prostřednictvím inhibice nedávno objevené izoformy COX-3 (viz níže).
2-arylpropionové kyseliny (profens)
N-arylanthranilové kyseliny (fenamické kyseliny)
NSAID jsou obvykle indikovány k léčbě akutních nebo chronických onemocnění, při kterých jsou přítomny bolesti a záněty. Pokračuje výzkum jejich potenciálu pro prevenci kolorektálního karcinomu a léčbu dalších onemocnění, jako jsou rakovina a kardiovaskulární onemocnění.
NSAID jsou obecně indikovány k symptomatické úlevě následujících stavů: (Rossi, 2006)
Aspirin, jediný NSAID schopný ireverzibilně inhibovat COX-1, je také indikován k inhibici agregace krevních destiček; indikace užitečná při léčbě arteriální trombózy a prevenci nežádoucích kardiovaskulárních příhod.
V roce 2001 připadalo na NSAID 70 000 000 receptů a 30 miliard volně prodejných dávek prodaných ročně ve Spojených státech (Green, 2001). Se stárnutím generace Baby Boomer a s tím spojeným nárůstem výskytu osteoartrózy a dalších takových stavů, pro které jsou NSAID indikovány, může užívání NSAID ještě vzrůst.
Většina NSAID jsou slabé kyseliny s pKa 3-5. Dobře se vstřebávají ze žaludku a střevní sliznice. Vysoce se vážou na bílkoviny v plazmě (typicky >95%), obvykle na albumin, takže jejich distribuční objem se typicky přibližuje objemu plazmy. Většina NSAID se metabolizuje v játrech oxidací a konjugací na neaktivní metabolity, které se typicky vylučují močí, i když některé léky se částečně vylučují žlučí. Metabolismus může být v určitých stavech onemocnění abnormální a kumulace se může objevit i při normálním dávkování.
Ibuprofen a diklofenak mají krátký poločas (2-3 hodiny). Některá NSAID (typicky oxikamy) mají velmi dlouhý poločas (např. 20-60 hodin).
Rozšířené užívání NSAID znamená, že nežádoucí účinky těchto relativně bezpečných léků jsou stále rozšířenější. Dvě hlavní nežádoucí účinky léků (ADR), spojené s NSAID se týkají gastrointestinálních (GI) účinků a renálních účinků těchto látek.
Tyto účinky jsou závislé na dávce a v mnoha případech jsou natolik závažné, že představují riziko perforace vředu, krvácení do horního gastrointestinálního traktu a úmrtí, což omezuje použití léčby NSAID. Odhaduje se, že 10-20% pacientů s NSAID trpí dyspepsií a odhaduje se, že nežádoucí příhody v horní části gastrointestinálního traktu spojené s NSAID vedou ve Spojených státech k 103 000 hospitalizacím a 16 500 úmrtím ročně a představují 43% pohotovostních návštěv souvisejících s léky. Mnohým z těchto příhod se lze vyhnout; přehled návštěv lékařů a receptů odhadl, že zbytečné recepty na NSAID byly napsány ve 42% návštěv. (Green, 2001)
Pokud užíváte inhibitor COX-2, neměl(a) byste užívat tradiční NSAID (na lékařský předpis nebo volně prodejné léky).
Nedávná metaanalýza všech studií porovnávající nesteroidní protizánětlivé léky zjistila 80% zvýšení rizika infarktu myokardu jak u novějších antagonistů Cox-2, tak u vysokých dávek tradičních protizánětlivých léků v porovnání s placebem (Kearney et al, BMJ 2006;332:1302-1308).
Hlavní nežádoucí účinky spojené s užíváním NSAID se vztahují k přímému a nepřímému podráždění gastrointestinálního traktu (GIT). NSAID způsobují dvojí urážku na GIT – kyselé molekuly přímo dráždí žaludeční sliznici a inhibice COX-1 snižuje hladiny ochranných prostaglandinů.
Riziko vzniku vředů se zvyšuje s délkou léčby a s vyššími dávkami. Při snaze minimalizovat gastrointestinální nežádoucí účinky je rozumné používat nejnižší účinnou dávku po co nejkratší dobu, což je praxe, která podle studií není často dodržována.
Existují také určité rozdíly ve sklonu jednotlivých látek vyvolávat gastrointestinální nežádoucí účinky. Zdá se, že nejvyšší prevalenci žaludečních nežádoucích účinků mají indometacin, ketoprofen a piroxikam, zatímco ibuprofen (nižší dávky) a diklofenak mají zřejmě nižší výskyt. (Rossi, 2006)
Některá nesteroidní antiflogistika, například aspirin, jsou na trhu v enterosolventních lékových formách, o nichž se tvrdí, že snižují výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Podobně panuje přesvědčení, že rektální lékové formy mohou gastrointestinální nežádoucí účinky snížit. S ohledem na mechanismus takových nežádoucích účinků a skutečně v klinické praxi však nebylo prokázáno, že by tyto lékové formy měly snížené riziko gastrointestinálních vředů. (Rossi, 2006)
Často mohou být gastrointestinální nežádoucí účinky sníženy potlačením tvorby kyseliny, současným užíváním inhibitoru protonové pumpy, např. omeprazolu, nebo analogu prostaglandinu misoprostolu. Misoprostol je sám o sobě spojen s vysokým výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků (průjmu). I když tyto techniky mohou být účinné, ukazují se jako nákladné pro udržovací léčbu.
NSAID jsou také spojeny s relativně vysokým výskytem renálních nežádoucích účinků. Mechanismus těchto renálních nežádoucích účinků je dán změnami v renální hemodynamice (prokrvení), obvykle zprostředkovanými prostaglandiny, které jsou NSAID ovlivňovány. Prostaglandiny obvykle způsobují vazodilataci aferentních arteriol glomerulů. To pomáhá udržovat normální glomerulární perfuzi a rychlost glomerulární filtrace (GFR), indikátor funkce ledvin. Blokováním tohoto prostaglandinem zprostředkovaného účinku mohou NSAID v konečném důsledku způsobit poruchu funkce ledvin. Koně jsou zvláště náchylní k těmto nežádoucím účinkům ve srovnání s jinými domácími druhy zvířat.
Tyto látky mohou také způsobit poruchu funkce ledvin, zejména v kombinaci s jinými nefrotoxickými látkami. Selhání ledvin představuje riziko zejména tehdy, pokud pacient současně užívá ACE inhibitor a diuretikum – tzv. „trojitý efekt“. (Thomas, 2000)
Ve vzácnějších případech mohou NSAID způsobovat i závažnější ledvinová onemocnění: (Rossi, 2006)
Fotosenzitivita je často přehlíženým nežádoucím účinkem mnoha NSAID. (Moore, 2002) Je poněkud ironické, že tyto protizánětlivé látky mohou samy vyvolat zánět v kombinaci s expozicí slunečnímu záření. Ukázalo se, že 2-arylpropionové kyseliny vyvolávají nejčastěji fotosenzitivní reakce, ale byla do nich zapletena i jiná NSAID včetně piroxikamu, diklofenaku a benzydaminu.
Benoxaprofen, který byl vzhledem ke své hepatotoxicitě vysazen, byl nejfotoaktivním pozorovaným NSAID. Mechanismem fotosenzitivity, zodpovědným za vysokou fotoaktivitu 2-arylpropionových kyselin, je připravená dekarboxylace části karboxylové kyseliny. Specifické absorbční charakteristiky různých chromoforických 2-arylových substituentů ovlivňují mechanismus dekarboxylace. I když je ibuprofen poněkud výjimkou, protože má slabou absorpci, bylo hlášeno, že je slabým fotosenzibilizujícím činidlem.
NSAID se nedoporučují během těhotenství, zejména během třetího trimestru. I když NSAID jako třída nejsou přímými teratogeny, mohou způsobit předčasné uzavření plodového ductus arteriosus a renální nežádoucí účinky u plodu. Navíc jsou spojeny s předčasným porodem (Ostensen & Skomsvoll, 2004). Aspirin se však používá společně s heparinem u těhotných žen s antifosfolipidovými protilátkami (Cervera & Balasch, 2004).
Naopak paracetamol (acetaminofen) je považován za bezpečný a dobře snášený během těhotenství (Graham a kol., 2005). Dávky je třeba užívat podle předpisu, vzhledem k riziku hepatotoxicity při předávkování (Wilkes a kol., 2005).
Většina NSAID proniká špatně do centrálního nervového systému (CNS). COX enzymy jsou však v některých oblastech CNS exprimovány konstitučně, což znamená, že i omezená penetrace může způsobit nežádoucí účinky, jako je ospalost a závratě.
Většina NSAID jsou chirální molekuly (diklofenak je výraznou výjimkou). Většina z nich se však připravuje v racemické směsi. Typicky je farmakologicky aktivní pouze jeden enantiomer. U některých léků (typicky profens) existuje in vivo enzym isomerázy, který přeměňuje neaktivní enantiomer na aktivní formu, i když jeho aktivita se u jedinců značně liší. Tento jev je pravděpodobně zodpovědný za špatnou korelaci mezi účinností NSAID a plazmatickou koncentrací pozorovanou ve starších studiích, kdy specifická analýza aktivního enantiomeru nebyla provedena.
Ibuprofen a ketoprofen jsou nyní dostupné v samostatných, aktivních enantiomerových přípravcích (dexibuprofen a dexketoprofen), které mají nabídnout rychlejší nástup a zlepšený profil vedlejších účinků. Naproxen byl vždy uváděn na trh jako samostatný aktivní enantiomer.
Novější NSAID: selektivní COX inhibitory
Objev COX-2 v roce 1991 Danielem L. Simmonsem na Univerzitě Brighama Younga zvýšil naději na vyvinutí účinného NSAID bez žaludečních potíží charakteristických pro tyto látky. Předpokládalo se, že selektivní inhibice COX-2 povede k protizánětlivému účinku bez narušení gastroprotektivních prostaglandinů.
COX-1 je konstitutivně exprimovaný enzym s rolí „domácího mazlíčka“ při regulaci mnoha normálních fyziologických procesů. Jeden z nich se nachází v žaludeční sliznici, kde prostaglandiny plní ochrannou roli a zabraňují erozi žaludeční sliznice vlastní kyselinou. Pokud neselektivní inhibitory COX-1/COX-2 (jako je aspirin, ibuprofen a naproxen) sníží hladinu prostaglandinu v žaludku, tyto ochranné účinky se ztratí a mohou vzniknout vředy žaludku nebo dvanáctníku a potenciálně vnitřní krvácení. COX-2 je enzym fakultativně exprimovaný při zánětu a právě inhibice COX-2 vyvolává žádoucí účinky NSAID.
Relativně selektivní COX-2 inhibující oxikam, meloxikam, byl prvním krokem k vývoji skutečného selektivního inhibitoru COX-2. Koxiby, nejnovější třída NSAID, lze považovat za pravé selektivní inhibitory COX-2 a zahrnují celekoxib, rofekoxib, valdekoxib, parekoxib a etorikoxib.
Kontroverze s inhibitory COX-2
I když se doufalo, že tato selektivita COX-2 sníží gastrointestinální nežádoucí účinky léčiva (ADR), existuje jen málo přesvědčivých důkazů, že je to pravda. Původní studie, kterou prezentoval Searle (nyní součást společnosti Pfizer) a která prokázala sníženou míru nežádoucích účinků celekoxibu, se později ukázala být založena na předběžných údajích – konečné údaje neukázaly žádný významný rozdíl v nežádoucích účincích při srovnání s diklofenakem.
Rofekoxib, který však byl mezitím vysazen, prokazatelně produkoval výrazně méně gastrointestinálních nežádoucích účinků ve srovnání s naproxenem. (Bombardier et al, 2000). Tato studie, studie VIGOR, nastolila otázku kardiovaskulární bezpečnosti koxibů – u pacientů užívajících rofekoxib byl pozorován statisticky nevýznamný nárůst výskytu infarktů myokardu. Další údaje, ze studie APPROVe, ukázaly relativní riziko kardiovaskulárních příhod 1,97 ve srovnání s placebem – výsledek, který vedl k celosvětovému vysazení rofekoxibu v říjnu 2004.
Simmons také v roce 2002 spoluobjevil COX-3 a analyzoval vztah tohoto nového izoenzymu k paracetamolu (acetaminofenu), pravděpodobně nejrozšířenějšímu analgetickému léku na světě. (Chandrasekharan et al, 2002). Autoři postulovali, že inhibice COX-3 by mohla představovat primární centrální mechanismus, kterým tyto léky snižují bolest a možná i horečku.
Klinické důsledky a znalosti izoenzymů COX se rychle rozšiřují a mohou nabídnout významnou naději pro budoucí léčbu bolesti, zánětu a horečky.
Aspirin (kyselina acetylsalicylová), diflunisal, ethenzamid, salicin
Diklofenak, Etodolac, Indometacin, Nabumetone, Sulindac
Karprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Suprofen, kyselina Tiaprofenová
Celekoxib, Etorikoxib, Parekoxib, Rofekoxib, Valdekoxb, Lumiracoxib
Diklofenak, Flurbiprofen, Ibuprofen, Indometacin, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam, Suprofen