Maligní hypertermie (MH nebo MHS pro „syndrom maligní hypertermie“ nebo „maligní hyperpyrexie v důsledku anestezie“) je vzácný život ohrožující stav, který je vyvolán expozicí určitým lékům používaným k celkové anestezii (konkrétně všem těkavým anestetikům), téměř všem plynným anestetikům a neuromuskulárnímu blokujícímu přípravku sukcinylcholinu. U citlivých jedinců mohou tyto léky vyvolat drastické a nekontrolované zvýšení oxidativního metabolismu kosterního svalstva, který zahlcuje schopnost těla dodávat kyslík, odstraňovat oxid uhličitý a regulovat tělesnou teplotu, což nakonec vede k oběhovému kolapsu a smrti, pokud se rychle neléčí.
Náchylnost k MH se často dědí jako autozomálně dominantní porucha, pro kterou existuje nejméně 6 sledovaných genetických lokusů, nejvýrazněji gen ryanodinového receptoru (RYR1). Citlivost k MH je fenotypicky a geneticky spojena s centrálním jádrem onemocnění (CCD), autozomálně dominantní poruchou charakterizovanou jak příznaky MH, tak myopatií. MH se obvykle demaskuje anestezií, nebo když se objeví příznaky u člena rodiny. Neexistuje žádný jednoduchý, přímočarý test pro diagnostikování stavu. Když se MH vyvine během procedury, obvykle se zahajuje léčba dantrolenem sodným; dantrolen a vyhnutí se anestezii u vnímavých lidí výrazně snížily úmrtnost na tento stav.
Maligní hypertermie se rozvíjí během nebo po podání celkového anestetika a příznaky jsou obecně identifikovány personálem operačního oddělení. Charakteristickými příznaky jsou svalová rigidita, následovaná hypermetabolickým stavem se zvýšenou spotřebou kyslíku, zvýšenou produkcí oxidu uhličitého (hyperkapnie, obvykle měřená pomocí kapnografie), tachykardie (rychlá srdeční frekvence) a zvýšením tělesné teploty (hypertermie) rychlostí až ~2°C za hodinu; teploty až do 42°C nejsou neobvyklé. Může se rozvinout rhabdomyolýza (rozpad svalové tkáně), o čemž svědčí červenohnědé zbarvení moči a kardiologický nebo neurologický průkaz poruch elektrolytů.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Halotan, kdysi populární, ale dnes již zřídka používané těkavé anestetikum, je spojován s velkým podílem případů, nicméně všechna halogenovaná těkavá anestetika jsou potenciálními spouštěči maligní hypertermie. Spouštěčem MH je také sukcinylcholin, neuromuskulární blokátor. MH se nevyskytuje při každé expozici spouštěčům a vnímaví pacienti mohou před vznikem epizody MH podstoupit mnohočetné epizody anestezie bez komplikací. Příznaky se obvykle rozvinou do jedné hodiny po expozici spouštěčům, ale ve vzácných případech se mohou objevit i o několik hodin později.
Část lidí náchylných ke zhoubné hypertermii může mít zvláštní charakteristiky. Zpráva z roku 1972 o rodině s MH také popsala myopatii (svalová slabost způsobená abnormalitou svalových buněk), malý vzrůst, kryptorchidismus (nesestoupená varlata), pectus carinatum (deformita hrudní stěny), bederní lordózu a hrudní kyfózu (obrácené zakřivení páteře) a neobvyklé charakteristiky obličeje. Pozdější zprávy označily tyto kombinace za King-Denboroughův syndrom, podle autorů zprávy.
Maligní hypertermie je diagnostikována na klinickém základě, ale obecně se provádějí různá vyšetření. Patří sem krevní testy, které mohou ukázat zvýšenou hladinu kreatinkinázy, zvýšenou hladinu draslíku, zvýšenou hladinu fosfátů (vedoucí ke snížení vápníku) a – pokud je stanovena – zvýšenou hladinu myoglobinu; to je důsledek poškození svalových buněk. Může se vyskytnout metabolická acidóza a respirační acidóza (zvýšená kyselost krve). Těžká rhabdomyolýza může vést k akutnímu selhání ledvin, takže funkce ledvin se obecně měří často.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
U pacientů, kteří prodělali epizodu MH, se další testy obvykle neprovádějí, protože ani běžný test by neznamenal, že pacient není v budoucnu dále ohrožen dalšími epizodami. Výjimkou by bylo, pokud by nebylo jasné, zda počáteční ataka byla způsobena jiným zdravotním problémem, například sepsí (závažnou infekcí).[Jak na shrnutí nebo text odkazovat a odkaz na něj]
Hlavními kandidáty pro testování jsou ti, kteří mají blízkého příbuzného, který prodělal epizodu MH nebo u kterého byla prokázána citlivost. Standardním postupem je „test kofein-halotan kontraktury“, CHCT. Ve schváleném výzkumném středisku se provádí svalová biopsie v lokální anestezii. Čerstvá biopsie se koupe v roztocích obsahujících kofein nebo halotan a pozoruje se kontrakce; za dobrých podmínek je citlivost 97% a specificita 78%. Negativní biopsie nejsou definitivní, takže každý pacient, u kterého existuje podezření na MH na základě jeho anamnézy nebo anamnézy pokrevních příbuzných, je zpravidla léčen anestetiky bez spouštěcího účinku, i když byla biopsie negativní. Někteří výzkumníci obhajují použití „vápníkem indukovaného uvolnění vápníku“ testu navíc k CHCT, aby byl test konkrétnější.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Byly navrženy méně invazivní diagnostické techniky. Ukázalo se, že intramuskulární injekce halotanu 6 obj. vede u pacientů se známou náchylností k maligní hypertermii k vyššímu než normálnímu zvýšení lokálního pCO2. Citlivost byla 100% a specificita 75%. U pacientů s podobným rizikem jako u pacientů v této studii to vede k pozitivní prediktivní hodnotě 80% a negativní prediktivní hodnotě 100%. Tato metoda může poskytnout vhodnou alternativu k invazivnějším technikám.
Studie z roku 2002 zkoumala další možný metabolický test. V tomto testu následovalo po intramuskulární injekci kofeinu lokální měření pCO2; u pacientů se známou citlivostí na MH bylo pCO2 výrazně vyšší (63 versus 44 mmHg). Autoři navrhují rozsáhlejší studie k posouzení vhodnosti testu pro stanovení rizika MH.
Práce z roku 2005 navrhuje protokol pro vyšetřování lidí s rodinnou anamnézou MH, kde je genetický screening první linie mutací RYR1 jednou z možností.
Výsledkem konsensuální konference v roce 1994 bylo zformulování souboru diagnostických kritérií. Čím vyšší bylo skóre (nad 6), tím pravděpodobnější byla reakce MH:
Potenciál maligní hypertermie je ve velké části (50-70%) případů způsoben mutací ryanodinového receptoru (typ 1), který se nachází na sarkoplazmatickém retikulu (SR), organele v buňkách kosterního svalstva, která ukládá vápník. RYR1 se otevírá v reakci na zvýšení intracelulární hladiny Ca2+ zprostředkované kalciovými kanály typu L, což vede k drastickému zvýšení intracelulární hladiny vápníku a kontrakci svalů. RYR1 má dvě místa považovaná za důležitá pro reakci na měnící se koncentrace Ca2+: A-místo a I-místo. A-místo je vazebné místo s vysokou afinitou Ca2+, které zprostředkovává otevírání RYR1. I-místo je vazebné místo s nižší afinitou, které zprostředkovává uzavírání proteinu. Kofein, halotan a další spouštěcí látky působí tak, že drasticky zvyšují afinitu A-místa pro Ca2+ a současně snižují afinitu I-místa v mutovaných proteinech. Mg2+ také ovlivňuje aktivitu RYR1, způsobuje uzavírání proteinu působením buď na A- nebo I-místa. U MH mutovaných proteinů je afinita k Mg2+ na kterémkoli z těchto míst výrazně snížena. Konečným výsledkem těchto změn je značně zvýšené uvolňování Ca2+ díky snížené aktivaci a zvýšenému prahu deaktivace. Proces reabsorbace tohoto přebytku Ca2+ spotřebovává velké množství ATP (adenosin trifosfátu), hlavního buněčného nosiče energie, a vytváří nadměrné teplo (hypertermii), které je charakteristickým znakem onemocnění. Svalová buňka je poškozena deplecí ATP a případně vysokými teplotami a do oběhu „prosakují“ buněčné složky, včetně draslíku, myoglobinu, kreatinu, fosfátu a kreatinkinázy.
Další známý kauzativní gen pro MH je CACNA1S, který kóduje a L-typ napěťově řízený vápníkový kanál α-podjednotku. V tomto proteinu jsou dvě známé mutace, obě ovlivňují stejné reziduum, R1086. Toto reziduum se nachází ve velké intracelulární smyčce spojující domény 3 a 4, což je doména, která se pravděpodobně podílí na negativní regulaci aktivity RYR1. Pokud jsou tyto mutantní kanály exprimovány v HEK 293 (lidských embryonálních ledvinových) buňkách, jsou výsledné kanály pětkrát citlivější na aktivaci kofeinem (a pravděpodobně halotanem) a aktivují se při 5-10mV více hyperpolarizované. Navíc buňky exprimující tyto kanály mají zvýšenou bazální cytosolovou koncentraci Ca2+. Jak tyto kanály interagují a aktivují RYR1, tyto změny mají za následek drastické zvýšení intracelulární Ca2+, a tím i svalové dráždivosti.
Byly identifikovány i další mutace způsobující MH, i když ve většině případů zůstává příslušný gen identifikován.
Výzkum maligní hypertermie byl omezen až do objevu „stresového syndromu prasat“ u prasat Landrace, což je stav, při kterém se u stresovaných prasat vyvíjí „bledé, měkké, exsudativní“ maso (projev účinků maligní hypertermie), které činí jejich maso při porážce neprodejné. Tento „spouštěcí syndrom bdění“ nebyl u lidí pozorován a zpočátku vyvolával pochybnosti o hodnotě zvířecího modelu, ale následně bylo zjištěno, že citliví lidé „spouštějí bdění“ (vyvíjí maligní hypertermii) ve stresových situacích. To podpořilo použití modelu prasat pro výzkum. Chovatelé prasat používají halotanové šišky na chovech prasat, aby vystavili selata halotanu. Ta, která uhynula, byla citlivá na MH, čímž se chovateli ušetřily náklady na chov prasete, jehož maso by nebyl schopen uvést na trh.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Gillard a kol. objevili příčinnou mutaci u lidí až poté, co byly podobné mutace poprvé popsány u prasat.
Koně také trpí maligní hypertermií. Právě u plemene plnokrevníků byla zjištěna citlivost. Může být způsobena přepracováním, anestezií nebo stresem. U vnímavých zvířat je zjištěna dědičná genetická mutace.
Byla sestrojena myš MH nesoucí mutaci R163C převládající u lidí. Tyto myši vykazují příznaky podobné lidským pacientům s MH, včetně citlivosti na halotan (zvýšené dýchání, tělesná teplota a smrt). Blokáda RYR1 dantrolenem zabraňuje nežádoucím reakcím na halotan u těchto myší, stejně jako u lidí. Svaly těchto myší také vykazují zvýšenou depolarizaci indukovanou K+ a zvýšenou citlivost na kofein.
Bylo popsáno nejméně 70 mutací v ryanodinovém receptoru, které jsou přenášeny autosomálně dominantním způsobem. Gen se nachází na dlouhém rameni devatenáctého chromozomu (19q13.1). Tyto mutace mají tendenci shlukovat se v jedné ze tří domén v rámci proteinu, označené MH1-3. MH1 a MH2 se nacházejí v N-konci proteinu, který interaguje s kalciovými kanály typu L a Ca2+. MH3 se nachází v transmembránově tvořícím C-konci. Tato oblast je důležitá pro umožnění průchodu Ca2+ proteinem po otevření.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Dantrolen sodný, jediná známá léčba maligní hypertermie.
Současnou léčbou volby je intravenózní podání dantrolenu, jediného známého antidota, vysazení spouštěcích látek a podpůrná terapie zaměřená na korekci hypertermie, acidózy a orgánové dysfunkce. Léčba musí být zahájena rychle při klinickém podezření na nástup maligní hypertermie.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Dantrolen je svalový relaxant, který zřejmě působí přímo na ryanodinový receptor, aby se zabránilo uvolňování vápníku.
Po všeobecném zavedení léčby dantrolenem klesla úmrtnost na maligní hypertermii z 80% v 60. letech na méně než 10%. Dantrolen zůstává jako jediný známý lék účinný v léčbě MH.
Jeho klinické použití bylo omezeno jeho nízkou rozpustností ve vodě, což vede k požadavkům na velké objemy tekutin, které mohou komplikovat klinickou léčbu. Azumolen je 30krát více ve vodě rozpustný analog dantrolenu, který také působí na snížení uvolňování intracelulárního vápníku svým působením na ryanodinový receptor. U prasat citlivých na MH byl azumolen stejně účinný jako dantrolen. Musí být ještě zkoumán in vivo u lidí, ale může představovat vhodnou alternativu k dantrolenu v léčbě MH.
V minulosti se profylaktické použití dantrolenu doporučovalo u pacientů citlivých na MH, kteří podstupovali celkovou anestezii. Mnohonásobné retrospektivní studie však prokázaly bezpečnost celkové anestezie bez spouště u těchto pacientů při absenci profylaktického podání dantrolenu. Největší z těchto studií se zaměřila na grafy 2214 pacientů, kteří podstoupili celkovou nebo regionální anestezii pro elektivní biopsii svalu. U 1082 pacientů byla svalová biopsie pozitivní na MH. Pouze u pěti z těchto pacientů se projevily příznaky odpovídající MH, čtyři z nich byli úspěšně léčeni parenterálním dantrolenem a zbývající se uzdravil pouze symptomatickou terapií. Po zvážení jeho sporných přínosů proti možným nežádoucím účinkům již odborníci nedoporučují použití profylaktického dantrolenu před celkovou anestezií bez spouště u pacientů citlivých na MH.
Jediným jistým způsobem prevence MH je vyhnout se použití spouštěcích látek u pacientů, u kterých je známa nebo existuje podezření, že jsou citliví na MH.[Jak odkázat a odkaz na shrnutí nebo text]
Výskyt byl hlášen v rozmezí 1:4 500 až 1:60 000 zákroků zahrnujících celkovou anestezii. Tato porucha se vyskytuje celosvětově a postihuje všechny rasové skupiny. Většina případů se však vyskytuje u dětí a mladých dospělých, což může souviset s tím, že mnoho starších lidí již podstoupilo chirurgický zákrok a tudíž by o tomto stavu věděli a byli by schopni se mu vyhnout.[Jak odkazovat a odkaz na shrnutí nebo text]
Syndrom byl poprvé rozpoznán v Austrálii u postižené rodiny Denboroughem a kol. v roce 1962. Podobné reakce byly zjištěny u prasat. Poté, co studie na zvířatech naznačily možný přínos dantrolenu, studie z roku 1982 potvrdila jeho užitečnost u člověka.