Luria přijel do New Yorku 12. září 1940 a brzy si změnil křestní a prostřední jméno. S pomocí fyzika Enrica Fermiho, kterého znal z doby, kdy působil na univerzitě v Římě, získal Luria stipendium Rockefellerovy nadace na Kolumbijské univerzitě. Brzy se setkal s Delbrückem a Hersheym a spolupracovali na experimentech v laboratoři Cold Spring Harbor Laboratory a v Delbrückově laboratoři na Vanderbiltově univerzitě.
Jeho slavný experiment s Delbrückem z roku 1943, známý jako Luriův-Delbrückův experiment, statisticky prokázal, že dědičnost u bakterií se musí řídit spíše darwinovskými než lamarckiánskými principy a že zmutované bakterie vyskytující se náhodně mohou stále poskytovat virovou rezistenci, aniž by byl virus přítomen. Představa, že přirozený výběr ovlivňuje bakterie, má hluboké důsledky, například vysvětluje, jak si bakterie vytvářejí antibiotickou rezistenci.
V letech 1943 až 1950 pracoval na Indiana University]]. Jeho prvním absolventem byl James D. Watson, který s Francisem Crickem objevil strukturu DNA. V lednu 1947 se Luria stal naturalizovaným občanem Spojených států.
V roce 1950 se Luria přestěhoval na University of Illinois v Urbana-Champaign. Při zkoumání, jak kultura E. coli dokázala zastavit produkci fágů, Luria zjistil, že specifické bakteriální kmeny produkují enzymy, které v určitých sekvencích řezají DNA. Tyto enzymy se staly známými jako restrikční enzymy a vyvinuly se v jeden z hlavních molekulárních nástrojů v molekulární biologii.
V roce 1959 se stal předsedou mikrobiologie na Massachusettském technologickém institutu (MIT). Na MIT se zaměřil na výzkum buněčných membrán a bakteriocinů. Během studijní dovolené v roce 1963 na Institut Pasteur v Paříži zjistil, že bakteriociny narušují funkci buněčných membrán. Po návratu na MIT jeho laboratoř zjistila, že bakteriociny dosahují tohoto poškození tím, že v buněčné membráně vytvářejí díry, které umožňují iontům proudit a ničit elektrochemický gradient buněk. V roce 1972 se stal předsedou Centra pro výzkum rakoviny na MIT. Oddělení, které založil, zahrnovalo budoucí nositele Nobelovy ceny Davida Baltimora, Susumu Tonegawu, Phillipa Allena Sharpa a H.
Kromě Nobelovy ceny obdržel Luria řadu ocenění a uznání. V roce 1960 byl jmenován členem Národní akademie věd. V letech 1968 až 1969 působil jako prezident Americké společnosti pro mikrobiologii. V roce 1969 mu byla udělena cena Louisy Gross Horwitzové z Kolumbijské univerzity společně s Maxem Delbruckem, spolunositelem Nobelovy ceny za fyziologii nebo medicínu z roku 1969. V roce 1974 obdržel Národní cenu za knihu za svou populární vědeckou knihu Život: nedokončený experiment. V roce 1991 obdržel také Národní medaili za vědu.
Během své kariéry byl Luria otevřeným politickým obhájcem. V roce 1957 se spojil s Linusem Paulingem, aby protestovali proti testování jaderných zbraní. Luria byl odpůrcem války ve Vietnamu a zastáncem organizované práce. V 70. letech se zapojil do debat o genetickém inženýrství a prosazoval kompromisní postoj umírněného dohledu a regulace spíše než extrémy úplného zákazu nebo úplné vědecké svobody. Kvůli svému politickému angažmá byl v roce 1969 na krátkou dobu zařazen na černou listinu, aby nedostal finanční prostředky od Národního ústavu zdraví.
Zemřel v Lexingtonu ve státě Massachusetts na infarkt.