Diabetická neuropatie jsou neuropatické poruchy, které jsou spojeny s diabetes mellitus. Má se za to, že tyto stavy jsou důsledkem diabetického mikrovaskulárního poranění malých cév zásobujících nervy (vasa nervorum). Relativně časté stavy, které mohou být spojeny s diabetickou neuropatií, zahrnují obrnu třetího nervu, mononeuropatii, multiplex mononeuropatie, diabetickou amyotrofii, bolestivou polyneuropatii, autonomní neuropatii a thorakoabdominální neuropatii.
Diabetické kóma:•Diabetická hypoglykémie•Diabetická ketoacidóza•Nonketotická hyperosmolární
Diabetická myonekrózaDiabetická nefropatieDiabetická neuropatieDiabetická retinopatie
Hlavním rizikovým faktorem diabetické neuropatie je hyperglykémie. Ve studii DCCT (Diabetes Control and Complications Trial, 1995) byl roční výskyt neuropatie 2% za rok, ale při intenzivní léčbě diabetiků 1. typu klesl na 0,56%. Progrese neuropatie je závislá na stupni glykemické kontroly u diabetu 1. i 2. typu. Rizikovými faktory diabetické neuropatie jsou také délka trvání diabetu, věk, kouření cigaret, hypertenze, výška a hyperlipidémie.
Patologie a patogeneze
Existují čtyři faktory, které by měly být zapojeny do rozvoje diabetické neuropatie:
Cévní a nervová onemocnění spolu úzce souvisejí a vzájemně se prolínají. Krevní cévy jsou závislé na normální funkci nervů a nervy jsou závislé na dostatečném prokrvení. První patologickou změnou v mikrovaskulatuře je vasokonstrikce. V průběhu onemocnění neuronální dysfunkce úzce koreluje s rozvojem cévních abnormalit, jako je ztluštění kapilární bazální membrány a endoteliální hyperplazie, které přispívají ke snížení napětí kyslíku a hypoxii. Neuronální ischemie je dobře zavedenou charakteristikou diabetické neuropatie. Vazodilatační látky (např. inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, α1-antagonisté) mohou vést k podstatnému zlepšení průtoku krve neurony, s odpovídajícím zlepšením převodních rychlostí nervů. Mikrovaskulární dysfunkce se tedy objevuje v časném stadiu diabetu, paralelně s progresí neurální dysfunkce a může být dostačující pro podporu závažnosti strukturálních, funkčních a klinických změn pozorovaných u diabetické neuropatie.
Pokročilé glykované koncové produkty
Zvýšené nitrobuněčné hladiny glukózy způsobují neenzymatickou kovalentní vazbu s proteiny, která mění jejich strukturu a ničí jejich funkci. Některé z těchto glykosylovaných proteinů se podílejí na patologii diabetické neuropatie a dalších dlouhodobých komplikacích diabetu.
PKC se podílí na patologii diabetické neuropatie. Zvýšené hladiny glukózy způsobují zvýšení intracelulárního diacylglycerolu, který aktivuje PKC. Inhibitory PKC na zvířecích modelech zvyšují rychlost vedení nervů zvýšením průtoku krve neurony.
Také volal Sorbitol / Aldose Reductase Pathway, Polyol Pathway může být zapleten do diabetických komplikací, které mají za následek mikrovaskulární poškození nervové tkáně, a také na sítnici a ledviny, které také mají spoustu mikrovaskulatury sami.
Glukóza je vysoce reaktivní sloučenina, která musí být metabolizována, jinak si v těle najde tkáně, se kterými bude reagovat. Zvýšené hladiny glukózy, podobně jako u Diabetes, aktivují tuto alternativní biochemickou dráhu, která následně způsobuje pokles glutathionu a nárůst reaktivních kyslíkových radikálů. Cesta je závislá na enzymu aldózreduktáze. Inhibitory tohoto enzymu prokázaly na zvířecích modelech účinnost v prevenci rozvoje neuropatie.
Zatímco většina tělesných buněk vyžaduje pro vstup glukózy do buňky působení inzulínu, buňky sítnice, ledvin a nervové tkáně jsou na inzulínu nezávislé. Proto dochází k volné výměně glukózy z vnitřku buňky ven, bez ohledu na působení inzulínu, v oku, ledvinách a neuronech. Buňky budou využívat glukózu jako normální energii a jakákoli glukóza, která není použita pro energii, vstoupí do polyolové dráhy a bude přeměněna na sorbitol. Za normálních hladin glukózy v krvi tato výměna nezpůsobí žádné problémy, protože aldosová reduktáza má při normálních koncentracích nízkou afinitu ke glukóze.
V hyperglykemickém stavu (diabetes) však stoupá afinita aldosové reduktázy ke glukóze, což znamená mnohem vyšší hladinu sorbitolu a mnohem nižší hladinu NADPH, což je sloučenina spotřebovaná při aktivaci této dráhy. Sorbitol nemůže procházet buněčnými membránami, a když se akumuluje, vytváří osmotické napětí na buňkách tím, že do buňky vtahuje vodu. Fruktosa dělá v podstatě totéž a v chemické dráze se vytváří ještě dále.
NADPH, spotřebovaný při aktivaci dráhy, působí na podporu produkce oxidu dusnatého a glutathionu a jeho přeměna během dráhy vede k reaktivním molekulám kyslíku. Deficit glutathionu může vést k hemolýze způsobené oxidačním stresem a již víme, že oxid dusnatý je jedním z důležitých vazodilatátorů v cévách. NAD+, který se také spotřebovává, je nezbytný k tomu, aby reaktivní druhy kyslíku nemohly tvořit a poškozovat buňky.
Souhrnně řečeno, nadměrná aktivace polyolové dráhy vede ke zvýšeným hladinám sorbitolu a reaktivních molekul kyslíku a sníženým hladinám oxidu dusnatého a glutathionu, stejně jako zvýšenému osmotickému namáhání buněčné membrány. Každý z těchto prvků může sám o sobě podporovat poškození buněk, ale zde jich máme několik působících společně.
Experimentální důkazy zatím nepotvrdily, že polyolová dráha je ve skutečnosti zodpovědná za poškození mikrovaskulatury v sítnici, ledvinách a/nebo neuronech těla. Fyziologové jsou si však poměrně jisti, že hraje určitou roli v neuropatii.
Sensorimotorová polyneuropatie
Delší nervová vlákna jsou postižena ve větší míře než kratší, protože rychlost vedení nervů je zpomalena v poměru k délce nervu. Při tomto syndromu dochází ke snížení citlivosti a ztrátě reflexů nejprve v prstech bilaterálně, poté se rozšiřuje směrem nahoru. Obvykle se popisuje jako rozložení necitlivosti v rukavici, ztráta smyslů, dysestézie a noční bolest. Bolest může mít pocit pálení, píchání, bolesti nebo otupělosti. Časté jsou pocity brnění a mravenčení. Ztráta propriocepce, tedy pocitu, kde je končetina v prostoru, je postižena brzy. Tito pacienti nemohou cítit, když šlapou na cizí těleso, jako je tříska, nebo když se jim vytváří mozol ze špatně padnoucí boty. V důsledku toho jsou ohroženi vznikem vředů a infekcí na chodidlech a nohou, což může vést k amputaci. Podobně mohou tito pacienti utrpět mnohočetné zlomeniny kolene, kotníku nebo chodidla a může se u nich vyvinout Charcotův kloub. Ztráta motorických funkcí má za následek dorsiflexion kontraktury prstů na nohou, ztrátu mezikostní svalové funkce a vede ke stažení prstů, tzv. hammertos. Tyto kontraktury se vyskytují nejen v chodidle, ale také v ruce, kde ztráta svaloviny způsobuje zeštíhlení a kosterní vzhled ruky. Ztráta svalové funkce je progresivní.
Autonomní nervový systém se skládá z nervů sloužících srdci, gastrointestinálnímu systému a močově-genitálnímu systému. Autonomní neuropatie může postihnout kterýkoli z těchto orgánových systémů. Nejčastěji rozpoznanou autonomní dysfunkcí u diabetiků je ortostatická hypotenze, nebo nepříjemný pocit mdloby, když pacient vstane. V případě diabetické autonomní neuropatie je to způsobeno selháním srdce a tepen při vhodné úpravě srdeční frekvence a cévního tonu, aby krev nepřetržitě a plně proudila do mozku [selhání citlivosti baroreceptorů]. Tento příznak je obvykle doprovázen ztrátou sinusové respirační variace, tedy obvyklou změnou srdeční frekvence pozorovanou při normálním dýchání. Pokud jsou tyto 2 nálezy přítomny, je přítomna kardiální autonomní neuropatie.
Projevy trávicího traktu zahrnují opožděné vyprazdňování žaludku, gastroparézu, nevolnost, nadýmání a průjem. Protože mnoho diabetiků užívá na cukrovku perorální léky, je vstřebávání těchto léků značně ovlivněno opožděným vyprazdňováním žaludku. To může vést k hypoglykémii, pokud se perorální diabetik užívá před jídlem a nevstřebává se až několik hodin, nebo někdy i dní poté, kdy je hladina cukru v krvi již normální nebo nízká. Pomalý pohyb malého instestinu může způsobit bakteriální přerůstání, které se zhoršuje přítomností hyperglykémie. To vede k nadýmání, plynatosti a průjmům.
Mezi příznaky močení patří frekvence močení, urgence, inkontinence a retence. Opět platí, že kvůli retenci sladké moči jsou časté infekce močových cest. Retence moči může vést k divertiklům močového měchýře, kamenům, refluxní nefropatii.
Při postižení kraniálních nervů se nejčastěji vyskytují oční (3.) neuropatie. Okulomotorický nerv ovládá všechny svaly, které pohybují okem s výjimkou laterálního konečníku a nadřazených šikmých svalů. Slouží také k zúžení zornice a otevření očního víčka. Nástup diabetické obrny třetího nervu je obvykle náhlý, začíná frontální nebo periorbitální bolestí a následně diplopií. Postiženy mohou být všechny oční svaly inervované třetím nervem, s výjimkou těch, které kontrolují velikost zornice. Je to proto, že funkce zornic v CNIII se nachází na periferii nervu (ve smyslu průřezového pohledu), což snižuje náchylnost k ischemickému poškození (protože je blíže cévnímu zásobení). Šestý nerv, abducens nerv, který inervuje laterální konečníkový sval oka (pohybuje okem do stran), je také běžně postižen, ale čtvrtý nerv, trochleární nerv, (inervuje nadřazený šikmý sval, který pohybuje okem dolů) postižení je neobvyklé. Mohou se objevit mononeuropatie hrudních nebo lumbálních míšních nervů, které vedou k bolestivým syndromům, které napodobují infarkt myokardu, cholecystitidu nebo zánět slepého střeva. Diabetici mají vyšší výskyt záchytných neuropatií, jako je syndrom karpálního tunelu.
Léčba časných projevů senzoricko-motorické polyneuropatie zahrnuje zlepšení glykemické kontroly. Přísná kontrola hladiny glukózy v krvi může zvrátit změny diabetické neuropatie, ale pouze v případě, že neuropatie a diabetes nastupují nedávno. Naopak bolestivé příznaky neuropatie u nekontrolovaných diabetiků mají tendenci ustupovat s postupujícím onemocněním a necitlivostí. Tito nekontrolovaní pacienti jsou samozřejmě kvůli neuropatii vystaveni velkému riziku vředů na diabetické noze a amputace.
Navzdory pokroku v chápání metabolických příčin neuropatie byla léčba zaměřená na přerušení těchto patologických procesů omezena vedlejšími účinky a nedostatečnou účinností. Léčba je tedy symptomatická a neřeší základní problémy. Mezi látky působící bolest způsobenou senzoricko-motorickou neuropatií patří tricyklická antidepresiva (TCA), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a antiepileptika (AED). Žádná z těchto látek nezvrací patologické procesy vedoucí k diabetické neuropatii a žádná nemění neúprosný průběh nemoci; opět jen léčí bolest.
Mezi TCA patří imipramin, amitriptylin, desipramin a nortriptylin. Tyto léky jsou účinné při snižování bolestivých příznaků, ale trpí mnohočetnými nežádoucími účinky, které jsou závislé na dávce. Jedním z významných vedlejších účinků je srdeční toxicita, která může vést k fatálním arytmiím. Při nízkých dávkách používaných při neuropatii je toxicita vzácná, ale pokud příznaky vyžadují vyšší dávky, jsou častější komplikace. Mezi TCA se u tohoto onemocnění nejčastěji používá amitriptylin, ale desipramin a nortriptylin mají méně vedlejších účinků.
SSRI zahrnují fluoxetin, paroxetin, sertralin a citalopram. Jsou méně účinné než TCA při úlevě od bolesti, ale jsou lépe snášeny. Nežádoucí účinky jsou vzácně závažné a nezpůsobují žádné trvalé postižení. Způsobují sedaci a přírůstek na váze, což může zhoršit glykemickou kontrolu diabetika. Mohou být použity v dávkách, které také zmírňují příznaky deprese, což je častý průvodní jev diabetické neuropatie.
SSNRI duloxetin (Cymbalta) je schválen pro diabetickou neuropatii. Zacílením na serotonin i norepinefrin se zaměřuje na bolestivé příznaky diabetické neuropatie a léčí také depresi, pokud existuje. Typické dávky se pohybují mezi 60 mg a 120 mg.
Antiepileptika, zejména gabapentin a s ním související pregabalin, se objevují jako léčba první linie u bolestivé neuropatie. Gabapentin se z hlediska účinnosti srovnává příznivě s amitriptylinem a je jednoznačně bezpečnější. Jeho hlavním vedlejším účinkem je sedace, která se v průběhu času nezmenšuje a ve skutečnosti se může zhoršovat. Je ho třeba užívat třikrát denně a někdy způsobuje přibývání na váze, což může zhoršit glykemickou kontrolu u diabetiků. Karbamazepin (Tegretol®) je účinný, ale ne nutně bezpečný pro diabetickou neuropatii. Jeho první metabolit, oxkarbazepin, je bezpečný a účinný pro ostatní neuropatické poruchy, ale nebyl studován u diabetické neuropatie. Topiramát nebyl studován u diabetické neuropatie, ale má příznivý vedlejší účinek způsobující mírnou anorexii a úbytek na váze a je neoficiálně prospěšný.
Methylcobalamin, speciální forma vitaminu B12, je nyní zkoumán pro léčbu neuropatie, a to jak injekčně, tak orálně. Počáteční studie a neoficiální důkazy u koček byly velmi povzbudivé.
Kromě farmakologické léčby existuje několik dalších modalit, které pomáhají některým případům. I když chybějí dvojitě zaslepené studie, tyto ukázaly, že snižují bolest a zlepšují kvalitu života pacientů zejména u chronických neuropatických bolestí: Interferenční stimulace; Akupunktura; Meditace; Kognitivní terapie; a předepsané cvičení. V posledních letech se přístroje Photo Energy Therapy stále více používají k léčbě neuropatických příznaků. Přístroje Photo Energy Therapy vyzařují v blízkosti infračerveného světla typicky na vlnové délce 890 nm. Má se za to, že tento wavelegnth stimuluje uvolňování oxidu dusnatého, uvolňujícího faktoru odvozeného od endotelia, do krevního oběhu, čímž vazodilatuje kapilarie a místa v mikrooběhovém systému. Toto zvýšení oběhu bylo prokázáno v různých klinických studiích jako účinné pro snížení bolesti a zlepšení pocitu u diabetických i nediabetických pacientů. Přístroje pro fotoenergetickou terapii zřejmě řeší základní problém neuropatií, tedy špatnou mikrocirkulaci, která vede k bolesti a necitlivosti v končetinách4, 5.
Mechanismy diabetické neuropatie jsou špatně pochopeny. V současnosti léčba zmírňuje bolest a může kontrolovat některé přidružené příznaky, ale proces je obecně progresivní.
Jako komplikace existuje zvýšené riziko poranění nohou kvůli ztrátě citlivosti (viz diabetická noha). Malé infekce mohou přejít do vředů (rozpad kůže a měkkých tkání) a to může vyžadovat amputaci. Kromě toho může poškození motorického nervu vést k rozpadu svalů a nerovnováze.
štítná žláza Hypotyreóza (nedostatek jódu, kretinismus, vrozená hypotyreóza, goitre) – hypertyreóza (Gravesova-Basedowova choroba, toxická multinodulární goitre) – tyreoiditida (De Quervainova thyroiditida, Hashimotova thyroiditida)
slinivka břišní Diabetes mellitus (1. typ, 2. typ, kóma, angiopatie, neuropatie, retinopatie) – Zollingerův-Ellisonův syndrom
příštítná tělíska Hypoparatyreóza – hyperparatyreóza hypofýzy (akromegalie, hyperprolaktinémie, – hypopituitarismus Kallmannův syndrom, deficit růstového hormonu) – hypothalamicko-hypofýzní dysfunkce
nadledvinkový Cushingův syndrom) – vrozená adrenální hyperplazie (způsobená nedostatkem 21-hydroxylázy) – Bartterův syndrom) – adrenální insuficience (Addisonova choroba)
gonády – deficit 5-alfa-reduktázy – hypogonadismus – opožděná puberta – předčasná puberta
jiné – – psychogenní trpaslictví – syndrom necitlivosti androgenů –