Chemická struktura diazepamu
Diazepam
Diazepam (prodávaný pod obchodními názvy Valium®, Seduxen® a v Evropě Apozepam® a Diapam®) je lék, který je derivátem benzodiazepinu. Má anxiolytické, antikonvulzivní, sedativní a relaxační vlastnosti pro kosterní svalstvo.
Diazepam byl druhým benzodiazepinem, který vynalezl Leo Sternbach kolem roku 1960. Je pětkrát účinnější než jeho předchůdce, chlordiazepoxid (Librium®), který ho při uvedení na trh v roce 1963 rychle předstihl. Benzodiazepiny si získaly oblibu mezi lékaři jako vylepšení barbiturátů, které mají poměrně úzký terapeutický index. Zpočátku byl diazepam považován za jakýsi „zázračný lék“: v letech 1969 až 1982 byl nejprodávanějším americkým léčivem, přičemž v roce 1978 dosáhl nejvyššího prodeje 2,3 miliardy tablet (600 milionů USD v tržbách).
V současné době je však známo, že benzodiazepiny s sebou nesou riziko vzniku závislosti. Na podzim roku 1973 byla v televizním pořadu 60 minut odvysílána reportáž, která svědčila o návykovosti této drogy. Ta může vzniknout již za čtyři týdny. Po kontroverzní a často polemické diskusi klesl počet předepsaných benzodiazepinů v 80. a 90. letech 20. století téměř o polovinu.
Psychiatři a neurologové nedávno objevili nová off-label použití tohoto „starého“ léku, jako je doplňková léčba extrapyramidových poruch nebo spastické parézy. Důvodem jsou s největší pravděpodobností inhibiční účinky benzodiazepinů (viz část Farmakologie níže).
Na zvířecích modelech se zdá, že diazepam působí na oblasti limbického systému, thalamu a hypotalamu a vyvolává anxiolytické účinky. Předpokládá se, že se váže na GABAA receptory (podtyp GABA receptorů). Vzhledem k úloze diazepamu jako GABAminergního agonisty způsobuje jeho vazba na GABA receptory inhibiční účinky. Ten vzniká hyperpolarizací postsynaptické membrány v důsledku kontroly, kterou nad negativními chloridovými ionty vykonávají GABAA receptory.
Diazepam je redistribuován do tkání a tukových ložisek, kde se nacházejí podobné typy benzodiazepinových receptorů. U lidí se může během několika týdnů vyvinout tolerance na sedativní účinky, ale tolerance na anxiolytické účinky se obvykle nevyvíjí. Lorazepam, klonazepam a alprazolam vykazují ve srovnání s diazepamem silnější anxiolytické účinky, ale nesou s sebou vyšší riziko zneužití, zneužívání, tolerance a závislosti.
Diazepam lze podávat perorálně, intravenózně, intramuskulárně nebo jako čípek. Při perorálním podání se diazepam rychle vstřebává a vykazuje rychlý nástup účinku. Při podání diazepamu formou intramuskulární injekce je absorpce mnohem pomalejší a nepravidelnější. Diazepam je vysoce rozpustný v tucích, a proto snadno prochází hematoencefalickou bariérou.
Diazepam je metabolizován v játrech a má dvoufázový poločas. Poločas (t1/2α) je 20-100 hodin a hlavní aktivní metabolit, desmethyldiazepam, má poločas 36-200 hodin. Mezi další aktivní metabolity diazepamu patří mimo jiné temazepam a oxazepam. Diazepam a jeho metabolity se vylučují do moči.
Při kontinuálním podávání denních dávek diazepamu se v těle rychle vytvoří vysoká koncentrace (především v tukových tkáních), která značně převyšuje skutečnou denní dávku.
Diazepam se používá k léčbě úzkosti a napětí a je nejúčinnějším benzodiazepinem pro léčbu svalových křečí. Používá se také jako sedativní premedikace při různých lékařských zákrocích a k léčbě abstinenčních příznaků u alkoholu a opiátů.
Diazepam je jedním ze „standardních benzodiazepinů“, které se nejčastěji používají na klinikách a u ambulantních pacientů. Je uveden na seznamu „základních léčiv“ Světové zdravotnické organizace.
Diazepam má široké spektrum indikací (většina z nich je off-label), mezi které patří:
Při léčbě status epilepticus a tetanu může být použití diazepamu život zachraňující.
Diazepam je velmi užitečný jako krátkodobé sedativum a anxiolytikum pro kočky a psy. Lze jej také použít k předoperační sedaci koček a psů a jako antikonvulzivum vhodné pro krátkodobou i dlouhodobou léčbu, pokud je sedace tolerována. K ukončení status epilepticus u koček se podává až 5 mg rektálně nebo intervenčně, opakovaně podle potřeby.
Přísně individuální, v závislosti na léčeném stavu, závažnosti příznaků a hmotnosti pacienta. U starších osob a osob s již existujícím onemocněním jater dochází k zesílenému a prodlouženému účinku léku; u starších osob je eliminace diazepamu a jeho hlavních metabolitů snížena 2 až 4krát. Proto by měly být jednotlivé dávky sníženy a/nebo dávkovací intervaly rozloženy. Obecná doporučení jsou následující:
Dávky pro hospitalizované pacienty jsou obvykle vyšší než pro ambulantní pacienty.
Diazepam se dodává v následujících formách:
Diazepam má řadu nežádoucích účinků, které jsou společné pro většinu benzodiazepinů. Nejčastěji se vyskytují:
Mohou se objevit paradoxní nežádoucí účinky, jako je nervozita, podrážděnost, nespavost, svalové křeče a v extrémních případech i vztek a násilí (ty vyžadují okamžité vysazení léku). Diazepam může vést k fyziologické toleranci a psychické a/nebo fyzické závislosti.
Až u 30 % dlouhodobě léčených osob se vyvine forma závislosti známá jako „závislost na nízkých dávkách“. U těchto pacientů se nevyvíjí tolerance a nepotřebují stále větší dávky, aby pocítili euforické vedlejší účinky drogy.
Diazepam může zhoršit schopnost řídit vozidla nebo obsluhovat stroje. Zhoršení se zhoršuje požitím alkoholu, protože oba působí jako tlumiče centrálního nervového systému. V průběhu léčby se obvykle vyvine tolerance na sedativní účinky.
U pacientů se záchvaty apnoe během spánku může dojít k dechové depresi (hypoventilaci), která vede k zástavě dechu a smrti.
V několika případech byly pozorovány organické změny, jako je leukopenie a poškození jater cholostatického typu se žloutenkou (ikterus) nebo bez ní.
Užívání diazepamu je třeba se vyhnout u osob s následujícími stavy:
Pacienti s vysokým rizikem zneužívání a závislosti
Zvláště vysoké riziko zneužívání, zneužívání a závislosti hrozí u těchto osob:
Pacienti z výše uvedené skupiny by měli být během léčby velmi pečlivě sledováni, zda se u nich neobjevují známky zneužívání a rozvoje závislosti. Pokud se objeví některý z těchto příznaků, přerušte léčbu. Dlouhodobá léčba se u těchto pacientů nedoporučuje.
Rutinní vyšetření, včetně EKG, EEG nebo jiných laboratorních testů, jsou užitečná pro osoby dlouhodobě léčené, i když nejsou striktně vyžadována.
Postup stažení po dlouhodobé léčbě
Po pokračující léčbě delší než několik týdnů by se léčba diazepamem neměla nikdy náhle ukončit. Místo toho by měl být vysazován postupně, po dobu několika týdnů (nebo dokonce měsíců). Prvních 50 % obvyklé denní dávky lze vysadit poměrně rychle, dalších 25 % poměrně pomalu a posledních 25 % velmi pomalu, aby se předešlo nepříjemným a někdy závažným abstinenčním účinkům. Někdy je nutné dočasné zastavení po vysazení prvních 50 %.
U jedince, který požil příliš mnoho diazepamu, se projeví jeden nebo více z následujících příznaků:
Předávkování diazepamem je považováno za lékařskou pohotovost a obecně vyžaduje okamžitou pomoc zdravotnického personálu. Protilátkou při předávkování diazepamem (nebo jakýmkoli jiným benzodiazepinem) je flumazenil (Anexate®). Protože flumazenil je krátkodobě působící lék a účinky diazepamu mohou trvat několik dní, může být nutné podat několik dávek flumazenilu. Může být také nutné umělé dýchání a stabilizace kardiovaskulárních funkcí.
Perorální LD50 (tj. smrtelná dávka) diazepamu u člověka, pokud je užíván samostatně, se odhaduje na 500 mg nebo více. Případ, kdy pacient užil 300 mg, měl za následek pouze prodloužený spánek a následnou ospalost po následující dny bez závažného poškození srdečních nebo dýchacích funkcí. Předávkování diazepamem s alkoholem a/nebo jinými depresivy může být smrtelné.
Diazepam se často používá jako příměs do heroinu. Je to proto, že diazepam výrazně zesiluje euforizující účinky heroinu. Uživatelé si často neuvědomují, že užívají také diazepam, a že při chronickém užívání se může vyvinout závislost na diazepamu, která vede k mnohem větším abstinenčním problémům než u samotného heroinu.
Diazepam někdy užívají uživatelé stimulancií, aby se „uklidnili“ a usnuli, a také uživatelé LSD (nebo jiných halucinogenů), aby si usnadnili cestu bez nepříjemných následků.
Obecně není jeho rekreační užívání tak časté jako u alprazolamu nebo flunitrazepamu.
Na mezinárodní úrovni je diazepam zařazen do seznamu IV podle Úmluvy o psychotropních látkách.
Bromazepam –
Kamazepam –
Karburazepam –
Chlordiazepoxid –
Cinolazepam –
klonazepam –
klorazepát –
Cyprazepam –
Delorazepam –
Demoxepam –
Diazepam –
Doxefazepam –
Elfazepam –
Ethylkarfluzepát –
Ethyl dirazepát –
Ethylloflazepát –
Fletazepam –
Fludiazepam –
Flunitrazepam –
Flurazepam –
Flutemazepam –
Flutoprazepam –
Fosazepam –
Gidazepam –
Halazepam –
Iclazepam –
Lopirazepam –
Lorazepam –
Lormetazepam –
meklonazepam –
Medazepam –
Menitrazepam –
Metaklazepam –
Motrazepam –
Nimetazepam –
Nitrazepam –
Nitrazepát –
Nordazepam –
Nortetrazepam –
Oxazepam –
Fenazepam –
Pinazepam –
Pivoxazepam –
Prazepam –
proflazepam –
Quazepam –
QH-II-66 –
Reclazepam –
Sulazepam –
Temazepam –
Tetrazepam –
Tolufazepam –
Tuklazepam –
Uldazepam
Arfendazam – Clobazam – Lofendazam – Triflubazam
Girisopam – GYKI-52466 – GYKI-52895 – Nerisopam – Tofisopam
Adinazolam –
Alprazolam –
Estazolam –
Flubromazolam –
Triazolam
Britasenil –
Climazolam –
Flumazenil –
Imidazenil –
L-655,708 –
Loprazolam –
Midazolam –
PWZ-029 –
Ro15-4513 –
Ro48-6791 –
Ro48-8684 –
Sarmazenil –
SH-053-R-CH3-2′F
Kloxazolam –
Flutazolam –
Haloxazolam –
Mexazolam –
Oxazolam
Brotizolam – Cyclotizolam – Clotiazepam – Etizolam
Ripazepam – Zolazepam – Zomebazam
Bentazepam – Devazepid – Ketazolam – Razobazam – Tifluadom
{Valpromid} {Valnoktamid} {Valnoktamid} {Valpromid
{Feneturid} {Fenacemid}
{Gabapentin} {Vigabatrin} {Progabide} {Pregabalin}
Trimetadion – Parametadion – Ethadion
{Brivaracetam} {Levetiracetam} {Nefiracetam} {Seletracetam} {Seletracetam}
{Etotoin} {Fenytoin} {Mefenytoin} {Fosfenytoin}
{Acetazolamid} {Etoxzolamid} {Sultiame} {Methazolamid} {Zonisamid}
{Etosuximid} {Fensuximid} {Mesuximid}
{Kyselina valproová} {Valproát sodný} {Valproát polosodný} {Tiagabin}
Clobazam – Clonazepam – Clorazepate – Diazepam – Midazolam – Lorazepam – Nitrazepam
{Fenobarbital}
{Methylfenobarbital}
{Metharbital}
{Barbexaklon}