Farmakogenetika odkazuje na genetické rozdíly v metabolických drahách, které mohou ovlivnit individuální reakce na léky, a to jak z hlediska terapeutického účinku, tak i nežádoucích účinků.
V onkologii se farmakogenetika historicky vztahuje na zárodečné mutace (např. jednonukleotidové polymorfismy ovlivňující geny kódující jaterní enzymy zodpovědné za depozici léku a farmakokinetiku), zatímco farmakogenomika se vztahuje na somatické mutace v nádorové DNA vedoucí ke změně lékové odpovědi (např. mutace KRAS u pacientů léčených anti-Her1 biologikou).
Pojmy farmakogenomika a farmakogenetika bývají používány zaměnitelně a přesná, konsenzuální definice obojího zůstává nedostižná. Farmakogenetika je obecně považována za studium nebo klinické testování genetických variací, které vede k rozdílným reakcím na léky, zatímco farmakogenomika je širší aplikace genomických technologií pro nový lékový objev a další charakterizaci starších léků.
Předvídání lékových interakcí
Velká část současného klinického zájmu je na úrovni farmakogenetiky, která zahrnuje variace genů podílejících se na metabolismu léků se zvláštním důrazem na zlepšení bezpečnosti léků. Širší využití farmakogenetických testů je mnohými vnímáno jako vynikající příležitost ke zlepšení bezpečnosti a účinnosti předepisování léků. Hnací silou tohoto trendu je 106 000 úmrtí a 2,2 milionu závažných událostí způsobených nežádoucími účinky léků v USA každý rok. Jako takové nežádoucí účinky jsou zodpovědné za 5-7% hospitalizací v USA a Evropě, vedou ke stažení 4% nových léků a stojí společnost částku rovnající se nákladům na léčbu léků.
Srovnání seznamu léků nejčastěji spojených s nežádoucími účinky léků se seznamem metabolizujících enzymů se známými polymorfismy zjistilo, že léky běžně zapojené do nežádoucích účinků léků jsou také ty, které byly metabolizovány enzymy se známými polymorfismy (viz Phillips, 2001).
Vědci a lékaři využívají tuto novou technologii pro celou řadu věcí, jednou z nich je zlepšení účinnosti léků. V psychologii můžeme poměrně přesně předpovědět, na které antidepresivum pacient nejlépe zareaguje prostým pohledem do svého genetického kódu[potřebná citace]. To je obrovský krok od našeho předchozího způsobu úpravy a experimentování s různými léky, abychom získali co nejlepší odpověď. Antidepresiva mají také velké procento nereagujících pacientů a špatnou predikci nežádoucích účinků (nežádoucích účinků léků). U depresivních pacientů nepomáhají antidepresiva 30%. V psychofarmakologické terapii musí pacient užívat lék po dobu 2 týdnů, než mohou být účinky plně prozkoumány a vyhodnoceny. Pro pacienta s těmito 30% to může znamenat měsíce zkoušení léků k nalezení protilátky proti jejich bolesti. Jakékoli pomoci při predikci lékové reakce pacienta na psychofarmakologickou terapii je třeba využít. Farmakogenetika je velmi užitečný a důležitý nástroj při předvídání, které léky budou u různých pacientů účinné. Lék Plavix blokuje příjem krevních destiček a je druhým nejprodávanějším lékem na předpis na světě, nicméně je známo, že u pacientů vyžaduje různé reakce. Studie GWAS spojily gen CYP2C19 s těmi, kteří nemohou za normálních okolností Plavix metabolizovat. Přípravek Plavix se podává pacientům po podání stentu do věnčité tepny, aby se zabránilo srážení krve.
Sraženiny stentu téměř vždy vyústí v infarkt nebo náhlou smrt, naštěstí se vyskytuje pouze u 1 nebo 2% populace. Uvedené 1 nebo 2% jsou osoby s CYP2C19 SNP. Toto zjištění bylo uplatněno nejméně ve dvou nemocnicích, Scripps a Vanderbilt University, kde jsou pacienti, kteří jsou kandidáty na srdeční stenty, vyšetřeni na varianty CYP2C19.
Technion Israel Institute of Technology pozoroval, že vitamin E může být použit u určitých genotypů ke snížení rizika kardiovaskulárních onemocnění u pacientů s diabetem, ale u stejných pacientů s jiným genotypem může vitamin E zvýšit riziko kardiovaskulárních onemocnění. Byla provedena studie, která prokázala, že vitamin E je schopen zvýšit funkci HDL u osob s genotypem haptoglobin 2-2, které trpí diabetem. HDL je lipoprotein, který odstraňuje cholesterol z krve a je spojen se sníženým rizikem aterosklerózy a srdečních onemocnění. Pokud však máte tu smůlu, že vlastníte genotyp haptoglobin 2-1, studie ukazuje, že stejná léčba může drasticky snížit funkci HDL a způsobit kardiovaskulární onemocnění.
Farmakogenetika je v klinické onkologii stále větším problémem, protože terapeutické okno většiny protinádorových léků je úzké a pacienti se sníženou schopností detoxikovat léky podstoupí život ohrožující toxicitu. Zejména genetické deregulace ovlivňující geny kódující DPD, UGT1A1, TPMT, CDA a Cyp2D6 jsou nyní považovány za kritické otázky pro pacienty léčené 5-FU/kapecitabinem, irinotekanem, merkaptopurinem/azathioprinem, gemcitabinem/kapecitabinem/AraC a tamoxifenem. Rozhodnutí použít farmakogenetické techniky je ovlivněno relativními náklady na technologie genotypizace a náklady na poskytnutí léčby pacientovi s nekompatibilním genotypem. Pokud byly přístupy založené na fenotypech dostupné, prokázaly svou užitečnost a zároveň byly nákladově efektivní.
První pozorování genetických odchylek v lékové odpovědi pocházejí z 50. let 20. století, zahrnují svalový relaxant suxamethonium chlorid a léky metabolizované N-acetyltransferázou. Každý 3500 bělochů má méně účinnou variantu enzymu (butyrylcholinesterázu), který metabolizuje suxamethonium chlorid. V důsledku toho se účinek léku prodlužuje a pomaleji se zotavuje z chirurgické paralýzy. Odchylka v genu N-acetyltransferázy rozděluje lidi na „pomalé acetylatory“ a „rychlé acetylatory“, s velmi odlišným poločasem rozpadu a koncentrací v krvi tak důležitých léků, jako jsou isoniazid (antituberkulóza) a prokainamid (antiarytmika). Jako součást vrozeného systému pro čištění těla od xenobiotik se na metabolismu léků výrazně podílejí cytochromové P450 oxidázy (CYP) a genetické odchylky v CYP postihují velké populace. Jeden člen nadrodiny CYP, CYP2D6, má nyní přes 75 známých alelických odchylek, z nichž některé vedou k nulové aktivitě a některé ke zvýšené aktivitě. Odhaduje se, že 29% lidí v některých částech východní Afriky může mít více kopií genu, a proto nebudou adekvátně léčeni standardními dávkami léků, jako je kodein proti bolesti (který je aktivován enzymem). První studie využívající celogenomové asociační studie (GWAS) spojovala věkem podmíněnou makulární degeneraci (AMD) se SNP lokalizovaným na chromozomu 1, který zvyšoval riziko AMD. AMD je nejčastější příčinou slepoty, postihuje více než sedm milionů Američanů. Až do této studie v roce 2005 jsme věděli pouze o zánětu retinální tkáně způsobujícím AMD, nikoli o genech, které jsou za něj zodpovědné.
Thiopuriny a TPMT (thiopurin methyltransferáza)
Jedním z prvních testů genetické variace vedoucí ke klinicky významnému následku byl enzym thiopurin methyltransferáza (TPMT). TPMT metabolizuje 6-merkaptopurin a azathioprin, dvě thiopurinová léčiva používaná v řadě indikací, od dětské leukémie až po autoimunitní onemocnění. U lidí s deficitem aktivity TPMT musí metabolismus thiopurinu probíhat jinými cestami, z nichž jedna vede k aktivnímu metabolitu thiopurinu, který je ve vysokých koncentracích toxický pro kostní dřeň.
Deficit TPMT postihuje malou část lidí, i když závažně. Jeden z 300 lidí má dvě variantní alely a postrádá aktivitu TPMT; tito lidé potřebují pouze 6-10% standardní dávky léku, a pokud jsou léčeni plnou dávkou, jsou ohroženi závažným útlumem kostní dřeně. U nich genotyp předpovídá klinický výsledek, což je předpoklad pro účinný farmakokinetický test. U 85-90% postižených lidí je tento nedostatek důsledkem jedné ze tří běžných variantních alel.
Přibližně 10% lidí je heterozygotních – jsou nositeli jedné variantní alely – a produkují snížené množství funkčního enzymu. Celkově jsou vystaveni většímu riziku nežádoucích účinků, i když jako jedinci jejich genotyp nemusí nutně předpovídat jejich klinický výsledek, což ztěžuje interpretaci klinického testu. Nedávný výzkum naznačuje, že pacienti, kteří jsou heterozygotní, mohou mít lepší odpověď na léčbu, což vede k tomu, zda by lidé, kteří mají dvě alely divokého typu, mohli snášet vyšší terapeutickou dávku.
Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) nedávno zvažoval zahrnutí doporučení pro testování deficitu TPMT do informací o předepisování 6-merkaptopurinu a azathioprinu. Dosud informace obsahovala varování, že dědičný deficit enzymu by mohl zvýšit riziko těžkého suprese kostní dřeně. Nyní bude obsahovat doporučení, aby lidé, u kterých dojde k útlumu kostní dřeně při užívání 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu, byli testováni na nedostatek TPMT.
Nedávný průlom ve farmakogenetice identifikoval polymorfismus v blízkosti lidského interferonového genu, který je prediktorem účinnosti léčby umělým interferonem u hepatitidy C. U genotypu 1 hepatitidy C léčené Pegylovaným interferonem-alfa-2a nebo Pegylovaným interferonem-alfa-2b (obchodní názvy Pegasys nebo PEG-Intron) v kombinaci s ribavirinem bylo prokázáno, že genetické polymorfismy v blízkosti lidského genu IL28B, kódující interferon lambda 3, jsou spojeny s významnými rozdíly v odpovědi na léčbu. Toto zjištění, původně uvedené v Nature, ukázalo, že pacienti s hepatitidou C genotypu 1 nesoucí určité alely genetických variant v blízkosti genu IL28B mají větší pravděpodobnost dosažení trvalé virologické odpovědi po léčbě než ostatní. Pozdější zpráva z Nature ukázala, že stejné genetické varianty jsou také spojeny s přirozenou clearance viru hepatitidy C genotypu 1.
Integrace farmakogenetiky do systému zdravotní péče
Navzdory mnoha úspěchům není většina léků testována pomocí GWAS. Odhaduje se však, že více než 25% běžných léků má nějaký typ genetické informace, který by mohl být použit v lékařské oblasti. Pokud bude používání personalizované medicíny široce přijímáno a používáno, zefektivní se tím lékařské pokusy. Tím se sníží náklady, které vzniknou v důsledku nežádoucích vedlejších účinků léků a předepisování léků, které se ukázaly jako neúčinné u určitých genotypů. Je velmi nákladné, když je klinická studie zastavena licenčními orgány kvůli malé populaci, která se setkává s nežádoucími reakcemi na léky. S novým tlakem na farmakogenetiku je možné vyvinout a licencovat lék speciálně určený pro ty, kteří nejsou malou populací geneticky ohroženou nežádoucími vedlejšími účinky.
S tím, jak se budou snižovat náklady na genetický test, se bude zvyšovat rozvoj personalizovaných terapií. Nicméně od nynějška máme přístup pouze k jednogenovému testu, který je v současnosti poměrně drahý. V budoucnu bude pokročilejší sekvenování schopné testovat více genů v krátkém čase. Nedávno bylo oznámeno zařízení na sekvenování DNA na jedno použití, které se bude prodávat za méně než 900 dolarů. Zařízení bylo vyrobeno tak, aby mělo velikost USB paměťové jednotky, aby bylo přenosné a snadno použitelné Stejně tak společnosti jako DeCode Genetics, Navigenetics a 23andMe nabízejí skenování genomu. Společnosti používají stejné genotypizační čipy, které se používají v GWAS studiích a poskytují zákazníkům zápis individuálního rizika pro různé znaky a nemoci a testování pro 500 000 známých SNP. Náklady se pohybují od 995 do 2500 dolarů a zahrnují aktualizace s novými daty ze studií, jakmile budou k dispozici. Dražší balíčky dokonce zahrnovaly telefonické sezení s genetickým poradcem, aby se prodiskutovaly výsledky.