Escitalopram, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) používaný jako antidepresivum.
Inhibitor zpětného vychytávání (RI), známý také jako blokátor transportéru, je lék, který inhibuje zpětné vychytávání neurotransmiteru ze synapse do presynaptického neuronu zprostředkované plazmalemálním transportérem, což vede ke zvýšení extracelulární koncentrace neurotransmiteru, a tedy ke zvýšení neurotransmise. Inhibici zpětného vychytávání využívají různé léky k dosažení svých psychologických a fyziologických účinků, včetně mnoha antidepresiv a psychostimulancií.
Většina známých inhibitorů zpětného vychytávání ovlivňuje monoaminové neurotransmitery serotonin, noradrenalin (a adrenalin) a dopamin. Existuje však také řada léčiv a výzkumných chemikálií, které působí jako inhibitory zpětného vychytávání dalších neurotransmiterů, jako je glutamát, kyselina γ-aminomáselná (GABA), glycin, adenosin, cholin (prekurzor acetylcholinu) a endokanabinoidy a další.
Transportní substráty v aktivním místě
Tiagabin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání GABA používaný jako antikonvulzivum při léčbě epilepsie a záchvatů.
Předpokládá se, že standardní inhibitory zpětného vychytávání působí jednoduše jako kompetitivní substráty, které se vážou přímo na plazmalemový transportér daného neurotransmiteru. Obsazují transportér na místě příslušného neurotransmiteru a kompetitivně blokují jeho transport z nervového terminálu nebo synapse do předsynaptického neuronu. Při dostatečně vysokých dávkách dosahuje obsazení až 80-90 %. Při této úrovni inhibice bude transportér podstatně méně účinný při odstraňování přebytečného neurotransmiteru ze synapse, což způsobí podstatné zvýšení extracelulární koncentrace neurotransmiteru, a tedy zvýšení celkové neurotransmise.
Substráty alosterických transportních míst
Hyperforin, hlavní účinná látka, která je zodpovědná za léčebné účinky extraktů z byliny Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), která se používá jako antidepresivum.
Některé inhibitory zpětného vychytávání se také vážou na alosterická místa a inhibují zpětné vychytávání nepřímo a nekompetitivně.
Bylo prokázáno, že fencyklidin a příbuzné léky, jako je benocyklidin, tenocyklidin, ketamin a dizocilpin (MK-801), inhibují zpětné vychytávání monoaminových neurotransmiterů. Zdá se, že inhibici zpětného vychytávání uplatňují vazbou na nejasně charakterizovaná alosterická místa na jednotlivých monoaminových transportérech. Benztropin, fluoxetin, mazindol a vanoxerin se rovněž vážou na tato místa a mají podobné vlastnosti. Kromě vysoké afinity k hlavnímu místu monoaminových přenašečů má několik kompetitivních substrátů přenašečů, jako je kokain a indatralin, k těmto alosterickým místům také nižší afinitu.
Některé ze selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), jako je fluoxetin a dextro-enantiomer citalopramu, jsou zřejmě alosterickými inhibitory zpětného vychytávání serotoninu. Místo aby se vázaly na aktivní místo na serotoninovém transportéru, vážou se na alosterické místo, které působí tak, že způsobuje konformační změny v proteinu transportéru, a tím moduluje afinitu substrátů k aktivnímu místu. V důsledku toho byl escitalopram uváděn na trh jako alosterický inhibitor zpětného vychytávání serotoninu. Pozoruhodné je, že toto alosterické místo může přímo souviset s výše uvedenými vazebnými místy PCP.
Dvěma hlavními účinnými složkami léčivé byliny Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná) jsou hyperforin a adhyperforin. Hyperforin a adhyperforin jsou širokospektrální inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, noradrenalinu, dopaminu, glutamátu, GABA, glycinu a cholinu a tyto účinky uplatňují alostericky vazbou na kationtový kanál TRPC6 s přechodným receptorovým potenciálem a jeho aktivací. Aktivace TRPC6 vyvolává vstup vápníku (Ca2+) a sodíku (Na+) do buňky, což způsobuje daný účinek.
Substráty vezikulárních transportérů
Reserpin, inhibitor vezikulárního zpětného vychytávání, který byl v minulosti používán k vyčerpání zásob serotoninu, noradrenalinu a dopaminu jako antipsychotikum a antihypertenzivum. Byl nechvalně známý tím, že způsoboval úzkost a depresi, a v důsledku toho byl místo něj nahrazen novějšími, modernějšími léky.
Druhý typ inhibice zpětného vychytávání ovlivňuje vezikulární transport a blokuje intracelulární přebalování neurotransmiterů do cytoplazmatických vezikul. Na rozdíl od inhibitorů plazmalemálního zpětného vychytávání nezvyšují inhibitory vezikulárního zpětného vychytávání synaptické koncentrace neurotransmiteru, pouze cytoplazmatické koncentrace; pokud tedy nepůsobí také jako reverzace plazmalemálního transportéru prostřednictvím fosforylace transportního proteinu, známé také jako uvolňující činidlo. Čisté inhibitory vezikulárního zpětného vychytávání mají ve skutečnosti tendenci snižovat synaptické koncentrace neurotransmiterů, protože blokování přebalování a ukládání daného neurotransmiteru je ponechává zranitelné vůči degradaci prostřednictvím enzymů, jako je monoaminooxidáza (MAO), které existují v cytoplazmě. Při zablokování vezikulárního transportu se zásoby neurotransmiterů rychle vyčerpají.
Reserpin (Serpasil) je ireverzibilní a kompetitivní inhibitor vezikulárního monoaminového transportéru 2 (VMAT2) a je klasickým příkladem inhibitoru vezikulárního zpětného vychytávání.
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání
Neselektivní inhibitory zpětného vychytávání
Antagonistické inhibitory zpětného vychytávání
Blokátor kalciového kanálu (CCB) – Blokátor draslíkového kanálu (PCB) – Blokátor sodíkového kanálu (SCB) – Otevírač draslíkového kanálu (PCO)
Agonista adrenergních receptorů (α, β (1, 2)) – Antagonista adrenergních receptorů (α (1, 2), β) – Inhibitor zpětného vychytávání adrenergních látek (ARI)
Agonista dopaminového receptoru – Antagonista dopaminového receptoru – Inhibitor zpětného vychytávání dopaminu (DRI)
Agonista histaminových receptorů – Antagonista histaminových receptorů (H1, H2, H3)
Agonista serotoninového receptoru – Antagonista serotoninového receptoru (5-HT3) – Inhibitor zpětného vychytávání serotoninu (SRI) – Zesilovač zpětného vychytávání serotoninu (SRE)
agonista GABA receptoru – antagonista GABA receptoru – inhibitor zpětného vychytávání GABA (GRI)
Agonista glutamátového receptoru (AMPA) – Antagonista glutamátového receptoru (NMDA)
Agonista acetylcholinového receptoru (muskarinový, nikotinový) – Antagonista acetylcholinového receptoru (muskarinový, nikotinový (gangliový, svalový))
Agonista kanabinoidních receptorů – Antagonista kanabinoidních receptorů
Agonista opioidních receptorů – Antagonista opioidních receptorů
Inhibitor zpětného vychytávání adenosinu (AdoRI) – Antagonista receptoru pro angiotensin II – Antagonista receptoru pro endotelin – Antagonista receptoru pro NK1 – Antagonista receptoru pro vazopresin
Kofaktor (viz Kofaktory enzymů) – Prekurzor (viz Aminokyseliny)