Metabolismus léčiv je metabolismus léčiv, jejich biochemická modifikace nebo degradace, obvykle prostřednictvím specializovaných enzymatických systémů. Jedná se o formu xenobiotického metabolismu. Metabolismus léčiv často přeměňuje lipofilní chemické sloučeniny na snadněji vylučované polární produkty. Jeho rychlost je důležitým určujícím faktorem trvání a intenzity farmakologického účinku léčiv.
Metabolismus léčiv může mít za následek toxicaci nebo detoxikaci – aktivaci nebo deaktivaci chemické látky.
I když se vyskytují obě, hlavními metabolity většiny léčiv jsou detoxikační produkty.
Drogy jsou téměř všechny xenobiotika.
Jiné běžně používané organické chemikálie jsou také drogy a jsou metabolizovány stejnými enzymy jako drogy.
To poskytuje příležitost k interakcím nebo reakcím mezi drogami a drogami.
Reakce fáze I a fáze II jsou biotransformace chemických látek, ke kterým dochází během metabolismu léků.
Reakce fáze I obvykle předcházejí fázi II, i když ne nutně.
Během těchto reakcí jsou polární tělíska buď zaváděna, nebo odmaskována, což má za následek (více) polárních metabolitů původních chemických látek. V případě farmaceutických léčiv mohou reakce fáze I vést buď k aktivaci, nebo inaktivaci léčiva.
Reakce fáze I (také nazývané nesyntetické reakce) se mohou projevit oxidací, redukcí, hydrolýzou, cyklizací a decyklizačními reakcemi. Oxidace zahrnuje enzymatickou adici kyslíku nebo odstranění vodíku, prováděné oxidázami se smíšenou funkcí, často v játrech. Tyto oxidační reakce typicky zahrnují hemoprotein cytochromu P450, NADPH a kyslík. Třídy farmaceutických léčiv, která využívají tuto metodu pro svůj metabolismus, zahrnují fenothiaziny, paracetamol a steroidy. Pokud jsou metabolity reakcí fáze I dostatečně polární, mohou být v tomto bodě snadno vyloučeny. Mnoho produktů fáze I však není rychle eliminováno a prochází následnou reakcí, při níž se endogenní substrát spojí s nově začleněnou funkční skupinou a vytvoří vysoce polární konjugát.
Reakce fáze II – obvykle známé jako konjugační reakce (např. s
kyselinou glukuronovou, sulfonáty (běžně známé jako sulfation)
, glutathionem nebo aminokyselinami) – jsou obvykle detoxikace v přírodě a zahrnují interakce polárních funkčních skupin metabolitů fáze I.
Kvantitativně je hladké endoplazmatické retikulum jaterní buňky hlavním orgánem lékového metabolismu, i když každá biologická tkáň má určitou schopnost metabolizovat léky.
Faktory zodpovědné za podíl jater na lékovém metabolismu zahrnují, že se jedná o velký orgán, že se jedná o první orgán prokrvený chemikáliemi vstřebanými ve střevě a že ve srovnání s jinými orgány existuje velmi vysoká koncentrace většiny enzymatických systémů metabolizujících léky.
Pokud se lék dostane do gastrointestinálního traktu, kde vstupuje do jaterního oběhu portální žílou, dobře se metabolizuje a má se za to, že vykazuje efekt prvního průchodu.
Další místa metabolismu léčiv zahrnují epiteliální buňky gastrointestinálního traktu, plic, ledvin a kůže.
Tato místa jsou obvykle zodpovědná za lokalizované toxické reakce.
Hlavní enzymy a cesty
Na metabolismu léčiv se podílí několik hlavních enzymů a drah, které lze rozdělit na reakce fáze I a fáze II:
Je třeba poznamenat, že během redukčních reakcí může chemická látka vstoupit do marného cyklování, při kterém získá elektron s volnými radikály, který pak okamžitě ztrácí ve prospěch kyslíku (za vzniku superoxidového aniontu).
Faktory, které ovlivňují metabolismus léčiv
Doba trvání a intenzita farmakologického účinku většiny lipofilních léků je dána rychlostí jejich metabolizace na neaktivní produkty.
V tomto ohledu je nejdůležitější cestou systém monooxygenázy Cytochromu P450.
Obecně platí, že cokoliv, co zvyšuje rychlost metabolismu (např. enzymovou indukci) farmakologicky aktivního metabolitu, snižuje dobu trvání a intenzitu účinku léku.
Opak je také pravdou (např. enzymová inhibice).
Metabolismus léčiv mohou ovlivnit i různé fyziologické a patologické faktory.
Mezi fyziologické faktory, které mohou ovlivnit metabolismus léčiv, patří věk, individuální variace (např. farmakogenetika), enterohepatální cirkulace, výživa, střevní flóra nebo rozdíly mezi pohlavími.
Obecně platí, že léky jsou metabolizovány pomaleji u plodu, novorozenců a starších lidí a zvířat než u dospělých.
Genetická variabilita (polymorfismus) vysvětluje část variability účinku léků.
U N-acetyltransferáz (podílejících se na reakcích fáze II) vytváří individuální variace skupinu lidí, kteří acetylují pomalu (pomalí acetylatoři) a ti, kteří acetylují rychle, se v populaci Kanady rozdělují zhruba v poměru 50:50.
Tato variace může mít dramatické důsledky, protože pomalí acetylatoři jsou náchylnější k toxicitě závislé na dávce.
Enzymy systému monooxygenázy cytochromu P450 se mohou lišit i mezi jednotlivými jedinci, přičemž nedostatky se vyskytují u 1 – 30% lidí, v závislosti na jejich etnickém původu.
Patologické faktory mohou také ovlivnit metabolismus léků, včetně jater, ledvin nebo srdečních onemocnění.