Niemannův-Pickův typ C je lysozomální skladovací onemocnění spojené s mutacemi v genech NPC1 a NPC2. Niemannův-Pickův typ C zasahuje odhadem 1:150 000 lidí. Přibližně 50% případů se vyskytuje před 10. rokem věku, ale projevy mohou být poprvé rozpoznány až v šesté dekádě.
Niemannův-Pickův typ C je biochemicky, geneticky a klinicky odlišný od Niemannova-Pickova typu A nebo B. V typech A a B je úplný nebo částečný nedostatek enzymu zvaného kyselá sfingomyelináza. V Niemannově-Pickově typu C není proteinový produkt hlavního mutovaného genu NPC1 enzymem, ale zdá se, že funguje jako transportér v endosomálně-lysosomálním systému, který pohybuje velkými molekulami nerozpustnými ve vodě buňkou. Protein kódovaný genem NPC2 se strukturálně více podobá enzymu, ale zdá se, že při transportu molekul v buňce působí ve spolupráci s proteinem NPC1. Narušení tohoto transportního systému má za následek hromadění cholesterolu a glykolipidů v lysosomech.
Cholesterol a glykolipidy mají v buňce různou roli. Cholesterol je hlavní složkou buněčných plazmatických membrán, které definují buňku jako celek a její organely. Je také základním stavebním kamenem steroidních hormonů, včetně neurosteroidů. V Niemannově-Pickově typu C se v lysosomech hromadí velké množství volného nebo nesterifikovaného cholesterolu, což vede k relativnímu nedostatku této molekuly v mnohočetných membránách a pro syntézu steroidů. Hromadění glykosfingolipidů v nervovém systému bylo spojeno se strukturálními změnami, zejména ektopickou dendritogenezí a tvorbou meganeuritů, a bylo terapeuticky cíleno.
Několik teorií se pokusilo spojit hromadění cholesterolu a glykolipidů v lysosomech s poruchou proteinu NPC-1.
Neufeld a kol. vyslovili hypotézu, že hromadění manózo-6-fosfátových receptorů (MPR) v pozdním endosomu signalizuje selhání retrográdního obchodu s cholesterolem přes trans Golgi Network.
Genetika a klasifikace
Přibližně 95% případů Niemannova-Pickova typu C je způsobeno genetickými mutacemi v genu NPC1, označovaném jako typ C1; 5% je způsobeno mutacemi v genu NPC2, označovaném jako typ C2. Klinické projevy typů Niemannova-Pickova typu C1 a C2 jsou podobné, protože oba příslušné geny se podílejí na vylučování lipidů, zejména cholesterolu, z pozdních endosomů nebo lysosomů. Gen NPC1 se nachází na chromozomu 18 (18q11-q12) a byl popsán výzkumníky z Národního ústavu zdraví v červenci 1997.
Yarmouth County
Typ D Niemann-Pick byl nalezen pouze ve francouzské kanadské populaci Yarmouth County v Novém Skotsku a nyní je známo, že je alelický s Niemann-Pick typem C.
Progresivní neurologické onemocnění je charakteristickým znakem Niemannovy–Pickovy choroby typu C a je zodpovědné za invaliditu a předčasné úmrtí ve všech případech po raném dětství. Děti s NPC mohou mít klasicky zpočátku zpoždění při dosahování normálních vývojových milníků dovedností před manifestací kognitivního úpadku (demence).
Neurologické známky a příznaky zahrnují mozečkovou ataxii (nejistá chůze s nekoordinovanými pohyby končetin), dysartrii (nezřetelná řeč), dysfagii (potíže s polykáním), třes, epilepsii (částečnou i generalizovanou), vertikální supranukleární obrnu (obrna proti pohledu, ochrnutí při pohledu do dálky, sakadická obrna nebo paralýza), inverzi spánku, gelastickou kataplexii (náhlá ztráta svalového tonu nebo záchvaty pádu), dystonii (abnormální pohyby nebo držení těla způsobené stahem agonistických a antagonistických svalů napříč klouby), nejčastěji začíná otočením jedné nohy při chůzi (akční dystonie) a může se rozšířit do generalizace, spasticitu (zvýšení svalového tonu závislé na rychlosti), hypotonii, ptózu (svěšení horního víčka), mikrocefalii (abnormálně malá hlava), psychózu, progresivní demenci, progresivní ztrátu sluchu, bipolární poruchu, závažnou a psychotickou depresi, která může zahrnovat halucinace, bludy, mutismus nebo stupor.
V terminálních stádiích Niemannovy–Pickovy choroby typu C je pacient upoután na lůžko, má kompletní oftalmolegii, ztrátu volitního pohybu a těžkou demenci.
Niemannův–Pickův typ C je diagnostikován pomocí vyšetření kultivovaných fibroblastů na esterifikaci cholesterolu a obarvení na nesterifikovaný cholesterol filipinou. Fibriláty se pěstují z malé kožní biopsie odebrané pacientovi s podezřením na NPC. Diagnózu lze potvrdit identifikací mutací v genech NPC1 nebo NPC2 v 80–90 % případů. Toto specializované vyšetření je k dispozici v laboratoři Thomas Jefferson University Lysosomal Disease Testing Lab a Mayo Clinic.
Není znám žádný lék na Niemannův-Pickův typ C, ani neexistuje žádná FDA-standard schválená chorobu modifikující léčba. Podpůrná péče je nezbytná a podstatně zlepšuje kvalitu života lidí postižených NPC. Terapeutický tým může zahrnovat specialisty v neurologii, pulmonologii, gastroenterologii, psychiatra, ortopedii, výživě, fyzikální terapii a pracovní terapii. Standardní léky používané k léčbě příznaků mohou být použity u pacientů s NPC. Jak se u pacientů vyvíjejí potíže s polykáním, může být potřeba jídlo změkčit nebo zahustit, a nakonec, rodiče budou muset zvážit umístění gastrostomické trubice (g-trubice, přívodní trubice).
V National Institutes of Health probíhá observační studie, která má lépe charakterizovat přirozenou historii NPC a pokusit se identifikovat markery progrese onemocnění.
Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (HPbCD)
V dubnu 2009 byl Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin (HPbCD) schválen v rámci tzv. compassionate use americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) k léčbě Addison a Cassidy Hempelových, identických dívek, dvojčat trpících Niemannovou-Pickovou chorobou typu C. Mediporty, podobné portům používaným k podávání chemoterapeutických léků, byly chirurgicky umístěny do hrudních stěn dvojčat a umožnily lékařům přímo infuzi HPbCD do jejich krevních řečišť. Bylo prokázáno, že léčba cyklodextrinem oddaluje nástup klinického onemocnění, snižuje intraneuronální ukládání a sekundární markery neurodegenerace a významně prodlužuje životnost myších i kočičích modelů typu C podle Niemannové-Pickové. (Ve Spojených státech je to již podruhé, kdy byl cyklodextrin podáván samostatně v rámci pokusu o léčbu smrtelného pediatrického onemocnění. Před více než 20 lety byl HPbCD použit v lékařském případě, který se týkal chlapce trpícího těžkou hypervitaminózou A.)
Dne 17. května 2010 udělil FDA přípravku Hydroxypropyl-beta-cyklodextrin status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a označil tuto sloučeninu za potenciální léčbu Niemannovy–Pickovy choroby typu C. Dne 14. července 2010 podala doktorka Caroline Hastingsová z dětské nemocnice v Oaklandu další žádosti u FDA s žádostí o povolení dodávat HPbCD přímo do centrálního nervového systému dvojčat ve snaze pomoci HPbCD překonat hematoencefalickou bariéru. Žádost byla FDA schválena 23. září 2010 a počínaje říjnem 2010 byly podávány intratekální injekce HPbCD do páteře každé dva měsíce. Další žádosti o povolení k chirurgické implantaci pump Medtronic SynchroMed do dvojčat za účelem dodávání kontinuálních dávek HPbCD do jejich mozků podalo na FDA Dětské výzkumné centrum v Oaklandu s žádostí o povolení k chirurgické implantaci pump Medtronic SynchroMed do dvojčat.
Dne 25. prosince 2010 udělil FDA povolení k dodání HPbCD prostřednictvím infuze dalšímu pacientovi, Peytonu Hadleymu, ve věku 13 let pod vedením IND prostřednictvím Rogue Regional Medical Center v Medfordu v Oregonu. Brzy poté v březnu 2011 bylo požádáno o schválení podobné léčby jeho sourozence Kayly, ve věku 11 let, a krátce poté byly zahájeny infuze HPbCD. Oba od té doby zahájili intratekální léčbu, která začala v lednu 2012. (www.hadleyhope.com)
Dne 31. prosince 2011 udělil FDA schválení pro infuze HpBCD pro páté dítě ve Spojených státech, Chase DiGiovanni. Infuze používá na základě protokolu o použití ze soucitu a v době první infuze v lednu 2012 mu bylo 29 měsíců. Studii FDA na jaře 2012 zastavil kvůli dalšímu přezkoumání a v říjnu 2012 povolil její pokračování na sekundárním pracovišti. Vzhledem k bezprecedentní spolupráci mezi rodiči postižených dětí bylo možné získat IND HpBCD mimo formální soudní řízení. (www.chasethecure.net)
Dne 20. září 2011 Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) udělila HPbCD status léčivého přípravku pro vzácná onemocnění a označila látku za potenciální léčbu Niemannovy–Pickovy choroby typu C.
V dubnu 2011 oznámil Národní institut zdraví (NIH) ve spolupráci s programem Terapeutics for Rare and Neglected Diseases Program (TRND), že vyvíjí klinickou studii s využitím cyklodextrinu pro pacienty Niemannova-Pickova typu C. Klinická studie je ve fázi plánování, zatím není schválena FDA.
Jiná vyšetřovaná léčba
Jeden lék, který byl vyzkoušen, je Miglustat. Miglustat je inhibitor glukosylceramidsyntázy, který inhibuje syntézu glykosfingolipidů v buňkách. Bylo prokázáno, že oddaluje nástup onemocnění u myši NPC, a zveřejněná data z multicentrické klinické studie Miglustatu ve Spojených státech a Anglii a z kazuistik naznačují, že může zmírnit průběh lidské NPC.
Několik dalších léčebných strategií je zkoumáno v buněčné kultuře a zvířecích modelech NPC. Patří mezi ně, cholesterolová mobilizace, neurosteroidní (speciální typ hormonu, který ovlivňuje mozek a další nervové buňky) náhrada za použití alopregnanolonu, rab nadměrná exprese obejít obchodní blok (Pagano lab) a kurkumin jako protizánětlivý a vápník modulační agent. pregnane X receptor byl identifikován jako potenciální cíl.
Neurální kmenové buňky byly také zkoumány na zvířecím modelu a byl prokázán jasný důkaz prodloužení života na myším modelu.
Často se používá dieta s nízkým obsahem cholesterolu, ale není prokázána její účinnost.
Délka života pacientů s NPC obvykle souvisí s věkem nástupu. Děti s předporodním nebo infantilním nástupem obvykle podlehnou v prvních několika měsících nebo letech života, zatímco formy dospívajících a dospělých s Niemannovým-Pickovým typem C mají zákeřnější nástup a pomalejší progresi a postižení jedinci mohou přežít až do sedmé dekády. Případy NPC u dospělých jsou rozpoznávány se vzrůstající četností. Existuje podezření, že mnoho pacientů postižených NPC je nediagnostikováno, a to kvůli nedostatečnému povědomí o nemoci a absenci snadno dostupných screeningových nebo diagnostických testů. Ze stejných důvodů je diagnóza často opožděna o mnoho let.
Ztráta myelinu v centrálním nervovém systému je považována za hlavní patogenní faktor. Výzkum využívá zvířecí modely nesoucí základní mutaci pro Niemannovu-Pickovu chorobu, např. mutaci v genu NPC1 Niemannovu-Pickovu chorobu typu C. V tomto modelu bylo prokázáno, že exprese regulačního faktoru genu Myelin (MRF) je významně snížena. MRF je transkripční faktor kritického významu při vývoji a udržování myelinových pouzder. Základním mechanismem neurologických deficitů by proto mohla být perturbace zrání oligodendrocytů a myelinizačního procesu.