Molekulární stroje pohánějící exocytózu při uvolňování neurotransmiterů: jádro SNARE komplex (tvořený čtyřmi helicemi, kterými přispěly synaptobrevin, syntaxin a SNAP-25) a senzor Ca2+ synaptotagmin.
Synaptotagminy tvoří rodinu membránových proteinů, které jsou charakterizovány N-terminální transmembránovou oblastí (TMR), variabilním linkerem a dvěma C-terminálními C2 doménami – C2A a C2B. V savčí synaptotagminové rodině je 15 členů. Existuje několik C2-doménových proteinových rodin, které jsou příbuzné synaptotagminům, včetně transmembránových (Ferlins, E-Syts a MCTPs) a rozpustných (RIM, Munc13s, synaptotagminové proteiny a B/K) proteinů.
Na základě jejich mozkové/endokrinní distribuce a biochemických vlastností, zejména C2 domén některých synaptotagminů se vážou na vápník, bylo navrženo, aby synaptotagminy fungovaly jako vápníkové senzory v regulaci uvolňování neurotransmiterů a sekrece hormonů. Ačkoli synaptotagminy sdílejí podobnou doménovou strukturu a vysoký stupeň homologie v C2 doménách, ne všechny synaptotagminy se vážou na vápník. Ve skutečnosti je pouze osm z patnácti synaptotagminů schopno vázat vápník. Vápník vázající synaptotagminy zahrnují synaptotagminy 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 a 10. Zbývajících sedm synaptotagminů se neváže na vápník kvůli nedostatku vápníkových koordinačních zbytků nebo prostorové orientaci kyselých zbytků (podrobnosti viz oddíl o C2 doménách).
Synaptotagmin Synaptotagmin je senzor Ca2+ a je zapojen do obou:
Nedávno bylo prokázáno, že synaptotagmin 1 může za přítomnosti vápníku vytěsnit pleť z komplexu SNARE. To je považováno za jeden z posledních kroků v exocytóze.
C2A doména reguluje fúzní krok synaptické vezikulární exocytózy. V souladu s tím je kinetika -dependentní vazebné aktivity fosfolipidů C2A domény in vitro kompatibilní s velmi rychlým uvolňováním neurotransmiterů (do 200 μs). Ukázalo se, že C2A doména váže negativně nabité fosfolipidy -dependentním způsobem. -vazba mění protein-proteinové interakce synaptotagminu, například zvyšuje afinitu synaptotagminu k syntaxinu.
C2B doména se váže na fosfatidyl-inositol-3,4,5-trifosfát (PIP3) za nepřítomnosti iontů vápníku a na fosfatidylinositol-bisfosfát (PIP2) za jejich přítomnosti, což naznačuje, že při depolarizaci dochází k přepnutí lipidové interakce. Vazba Ca2+naC2B doménu uděluje synaptotagmin dimerizaci zapojenou do fúzního kroku synaptických vezikul -dependentním samoshlukováním přes C2B doménu. -nezávislá je interakce mezi C2B doménou a SNAP-25 a mezi C2B doménou a motivem „synprint“ (synaptická proteinová interakce) pórotvorné podjednotky napěťově řízených vápníkových kanálů. C2B doména reguluje také recyklační krok synaptických vezikul vazbou na kmenový protein klathrinu, AP-2.
IP3 receptor – Ryanodinový receptor – domnělý NAADP receptor
SERCA – Na/Ca antiport – Ca/H antiport
EF hand domain – C2 domain
Troponin C – CaM – CaM kinázy – PKC – NCS
Calbindin – S100 – pervalbumin – Calretinin – Calsequestrin – Sarcalumenin – Phospholamban – Synaptotagminy
VDCC – TRP – NMDA receptor – AMPA receptor – 5-HT3 receptor – P2X receptor
Parathormon – kalcitonin – kalcium receptor – vitamin D