Tolerance léku nebo fyziologická tolerance nastává, když se reakce subjektu na lék (například analgetikum nebo intoxikát) sníží tak, že pro dosažení stejného účinku jsou nutné vyšší dávky. U závislých pacientů může výsledný vzorec nekontrolovaných stupňujících se dávek vést k předávkování lékem.
Tolerance může souviset se známostí „podnětů k nástupu drogy“. Tělo je kondicionováno tak, aby reagovalo na podněty prostředí, jako je pohled na jehlu, a ve skutečnosti vyvolává počátky fyziologických reakcí před zavedením drogy. Pokud neexistuje žádná skutečná droga, která by následovala, nebo pokud je dávka příliš malá na to, aby vyvolala očekávaný účinek, může to u závislého vyvolat intenzivní chutě. To může vysvětlovat, proč „pouhý jeden nápoj“, nebo dokonce pohled nebo přítomnost známých podnětů k alkoholu, může u zotavujícího se alkoholika způsobit recidivu.
Tachyfylaxe je náhlá tolerance léku, která není závislá na dávce.
K farmakokinetické toleranci (dispoziční toleranci) dochází kvůli sníženému množství látky, které se dostane do místa, které ovlivňuje. To může být způsobeno zvýšenou indukcí enzymů potřebných pro degradaci léčiva, např. enzymů CYP450. Nejčastěji je to vidět u látek, jako je ethanol, barbituráty, benzodiazapiny a opiáty.
Farmakodynamická tolerance (snížená citlivost) je reakce na látku snížená buněčnými mechanismy. To může být způsobeno sníženou regulací počtu receptorů.
Tolerance je snížená odpověď na opakované podání stejné dávky nebo zvýšení dávky je nutné k vyvolání stejné velikosti odpovědi.
Tolerance k analgetickým účinkům morfinu je poměrně rychlá. Existuje několik hypotéz o tom, jak se vyvíjí tolerance, včetně fosforylace opioidních receptorů (která by změnila konformaci receptorů), funkčního oddělení receptorů od G-proteinů (což by vedlo k desenzibilizaci receptorů), internalizace mu-opioidních receptorů a/nebo regulace receptorů směrem dolů (snížení počtu dostupných receptorů, na které by morfin působil) a upregulace cAMP dráhy (kontraregulační mechanismus k účinkům opioidů) (Přehled těchto procesů viz Koch and Hollt.) CCK může zprostředkovat některé kontraregulační dráhy zodpovědné za toleranci opioidů. Bylo prokázáno, že léčiva antagonisté CCK, konkrétně proglumid, zpomalují rozvoj tolerance k morfinu nebo jinému druhu léčiva, včetně alkoholu.
Byl objasněn významný podíl exprese intracelulárního proteinu beta-arrestin-2 na agonisty zprostředkované desenzibilizaci receptorů spřažených s G proteinem, jako je μ-opioidní receptor (MOR).
Bylo hlášeno, že VTA dopaminové neurony u potkanů zůstávají zvýšené po dobu nejméně 3 dnů po jednorázové expozici morfinu. V tomto omezeném časovém úseku VTA dopaminové neurony nereagovaly na dodatečné vystavení morfinu. Indikace přechodné morfinové tolerance aktivity VTA DA neuronů u potkanů byla vyvinuta jednorázovou dávkou morfinové léčby. Dále bylo prokázáno, že tato akutní morfinová tolerance byla spojena s poruchou vazby opiátového receptoru a G proteinu, což naznačuje, že k akutní morfinové toleranci může přispívat snížená regulace aktivace G-proteinu.
V jiném kontextu může tolerance drog odkazovat na shovívavou politiku vlády nebo organizace vůči drogám, které jsou v jiných oblastech považovány za nelegální. Například distribuce marihuany je v Nizozemsku legální od počátku 70. let a stát Kalifornie nadále testuje legalitu svých zákonů o lékařské marihuaně.
Drogová nesnášenlivost je dalším společenským tématem. Mnoho orgánů činných v trestním řízení a občanských organizací (jako jsou školy a skautské skupiny) prosazuje politiku nulové tolerance vůči drogám, což znamená, že jakékoli porušení stávajících zákonů a předpisů bude potrestáno, bez ohledu na to, jak malé.